荷兰人是精明的商人，虽然他们宣称开战，但当发现自己的两艘战舰已经被50艘明朝的战船团团包围、对方的指挥官又是一位底气十足的将领时，他们明智地选择了撤退。欧洲海上霸主同明朝的首次武装较量就这样以不流血的方式结束了，此次事件为澎湖留下了一块称为“沈有容谕退红毛番韦麻朗等碑”，至今仍被公认为“全台第一古碑”。 再次交锋事情并没有就此完结，1622年，荷兰人卷土重来。荷兰驻巴达维亚总督库恩派遣雷耶斯佐恩率领16艘战舰(内有4艘英国船)和1024名士兵，准备进攻澳门。下达的指令中有这样的话：“为了取得对华贸易，我们有必要借上帝的帮助占领澳门，或者在最合适的地方，如广州或漳州建立一个堡垒，在那里保持一个驻地，以便在中国沿海保持一支充足的舰队。”在西方霸权者的眼里，这些中国海港都是他们任意建立军事据点的地方。

但荷兰人低估了澳门的抵抗能力，结果一场战斗过后，登陆的800名荷兰士兵中，136人阵亡，126人受伤，40多人被俘。被击退的荷兰人在雷耶斯佐恩的率领下，于七月十一日重新登陆澎湖。库恩总督认可了这一行动，他特别要求雷耶斯佐恩攻击附近所有的中国船只，把俘获的水手送到巴达维亚作为劳力使用。八月起，荷兰殖民者开始强迫抓来的华人奴隶在澎湖兴建红木埕要塞，后来又在白砂、八罩附近兴建类似的堡垒。 澎湖要塞完工后，荷兰从巴达维亚又派去了一批援军，荷兰人总兵力已经达到15艘战舰和1200名以上的士兵，这样规模的部队在欧洲殖民史上已经不算小了。更重要的是，荷兰人根本不相信各种游记中提到的有关中国军队的数字，他们不自量力地提出“非经荷兰人允许，中国船只不得随地到各处贸易”，也就是说他们要垄断中国的对外贸易。

对中国来说，这显然是一个荒唐的照会。但荷兰人却并不这样认为，他们非常积极地贯彻以战逼商的政策，频频进犯中国沿海，临近的厦门自然首当其冲，而明军也给了他们与倭寇同等的外事待遇――厦门驻军多次击退荷兰人侵扰，一次就俘斩数十人。 然而，这并不能阻止荷兰人的暴行。为了尽快增加荷属东印度的高素质劳工人口，对中国劳动力情有独钟的库恩总督一再下令：“尽可能地掠夺中国的男、女、儿童，充实巴城、安汉和万丹。”荷兰舰队忠实地执行了这一任务，这最终激怒了明朝。 1623年八月，主战派官员南居益出任福建巡抚。同年十一月，以计焚毁荷兰战舰一艘，生擒52人，斩杀8人。次年正月，40艘战船运载着2000名明军官兵几乎在一夜间出现在澎湖要塞前，并在荷兰人的炮火下抢滩登陆，发动了猛烈进攻。荷兰人毕竟是一支惯战之师，他们收缩至风柜城，此地三面临海，只有一面靠陆。荷兰军队在陆路挖深壕为障，以战舰控制海上，凭借舰炮和岸炮的交叉火力，成功地阻止了明军的进攻。

见攻坚不下，明军也在澎湖筑石城，双方对峙，相互攻击。南居益亲至澎湖督师，指挥各处明军集结，最终在这个弹丸之地竟集结了一万余明军官兵和近200条战船。明军水师在澎湖港内遍设火船，攻击荷兰战舰，陆军在马公妈祖庙内架炮隔海轰击风柜城。另外，明军以无数长宽各5尺、下铺圆木的巨型堡篮填碎石排列为阵，白天作为掩体休息或发炮，晚上则推着它们前进。荷军火炮对此无能为力。同时南居益给新任荷军总司令发信，扬言再不走就用沙石填平澎湖湾。 荷兰人号称纵横七海，但他们从未遇到过如此猛烈的攻击，最后终于支撑不住，被迫在明军的监视下拆除了经营两年的澎湖要塞，灰溜溜地扬帆而去。据《明史》记载，在达成协议后，荷兰副将高文律等12人拒绝服从命令，“据高楼自守”，最后被全部捕获，和其他荷军战俘一起被明军“献俘于朝”，以他们的耻辱为第二次明荷间的交手画上了句号。