打倒了宫内的敌人，武则天又向宫外的敌人开刀了。在唐高宗废除王皇后改立武则天的过程中，以长孙无忌、褚遂良等人为代表的元老重臣们投反对票，而以许敬宗、李义府为代表的另一批中下级臣僚则投了赞成票。

然而长孙无忌既是唐高宗的舅舅，又是唐太宗顾托掌权的重臣，官居太尉，掌握兵权，所以他的意见对唐高宗的决策影响极大。武则天曾幻想争取长孙无忌的支持，但这位国舅爷天生的门神像，水火不进，无奈之下，武则天不得不放弃争取元老重臣支持的想法，决心让这些老不死的去死。第三次谋杀悄然登场。

为此，武则天本着敌人的敌人就是朋友的想法，拉拢了一批对长孙无忌等不满的大臣，如许敬宗、李义府、崔义玄、袁公瑜等人，让他们为自己说话、造舆论，和元老们比嗓门。毕竟年轻人有力气，嗓门大，永徽六年(655年)，唐高宗终于不顾大臣们的冒死极谏，册立武则天为皇后。之后，褚遂良被远贬蛮荒之地，唯有长孙无忌凭借自己是高宗的舅舅的关系得以幸免。显庆四年(659年)，在武则天的授意下，许敬宗费尽心借处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机，诬奏韦季方与长孙元忌构陷忠臣近戚，要使权归无忌，伺机谋反。

唐高宗先是吃惊不信，继而伤心怀疑，命许敬宗再察，然后面对许敬宗足未出户编造的关于韦季方交待与长孙无忌谋反的供词，哭泣道：“舅若果尔，朕决不忍杀之，天下将谓朕何，后世将谓朕何!”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗一时糊涂，竟然不与长孙无忌对质，就下诏削去了长孙无忌的太尉官职，流徙黔州，但准许按一品官供给饮食，算是对当年为其争得帝位的报答。长孙无忌的儿子及宗族全被株连，或流或杀。三个月后，高宗又令许敬宗等人复合此案，许敬宗派大理正袁公瑜前往黔州，逼迫长孙无忌自杀。

原本武则天只是想做皇后，经过一系列风波后，她不仅赚到了皇后的凤冠，还挣到了一笔控制朝廷的政治资源，从而迈出了从政的第一步。之后，武则天先是在唐高宗身后有了把椅子，然后又把椅子搬到了他的右边，实现了大臣面前，男女平等。

时间走到了公元666年，扫清了外敌的武则天不得不开始打扫自己后院了，于是新的谋杀案开始上演了。当初，在除掉王皇后和萧淑妃后，武则天为了控制丈夫，不让别的女人有靠近他的机会，索性把自己的姐姐拉近宫中。高宗很高兴，后果很严重，不仅封了他的姐姐为韩国夫人，还发生了床第关系。可喜韩国夫人红颜薄命，没有几年就去世了。然而老娘英雄，女儿也不熊包，她刚咽气，亲生女儿就继承了母亲未完的遗志，征服了唐高宗，还赚到了魏国夫人的封号。一边是审美疲劳的武则天，一边是花样年华的魏国夫人，久而久之，唐高宗爱情的天平倾向了后者，打算给她正式的名分，纳为嫔妃。武则天明显感到了不安，年轻就是资本，外甥女第一步嫔妃，第二步说不定就是皇后，这样下去还了得?所以，她坚决反对高宗给魏国夫人正式身份。《资治通鉴》里是这样记载的：“上欲以魏国为内职，心难后，未决，后恶之。”不得已的情况下，武则天开始了决定人生命运的第四次谋杀。