在此期间，翟让的部将王儒信鼓动翟让担任大冢宰官职，统领百官，夺取李密的大权。翟让的哥哥翟宽又对翟让说：“皇帝只能由我们自己做，怎能送给别人!你如果做不了，就该我来做。”李密知道了这件事，暗中有除掉翟让的打算。恰逢王世充摆着阵势打来了，翟让出兵抵御，遭到王世充猛攻，翟让稍有不利，李密和单雄信等人率领精兵强将救援，王世充败逃。第二天，翟让自己来到李密的营帐，要求饮酒作乐，李密安排菜肴招待他，他所带领的部下一一安排在各处就餐。李密请翟让入席后，拿出一把好弓给翟让鉴赏，翟让刚刚拉满，李密派一名勇士从背后将他斩首，同时杀掉了他的哥哥翟宽以及部将王儒信。徐世勣被混乱的士卒砍了一刀，受了重伤，李密立即制止了，才免于死亡，单雄信等人跪地叩头请求饶恕，李密都免于处分并安慰他们。于是亲自到翟让的各个兵营，向他的将士们通报了情况，没有人敢闹事。就命令徐世勣、单雄信、王伯当分统其众。

　　李密经过这事取得了瓦岗军的绝对领导权，然瓦岗军的军事实力也因此受到重创。

　　不久，王世充袭击仓城，李密又打败了他。王世充又把军营迁移到了洛口仓的北边，在洛水上架设浮桥，派出全部人马进攻李密，李密和一千多人抵抗，形势不利向后撤退。王世充乘胜逼近洛口城下，李密挑选几百名精兵阻截，王世充的兵众全线溃逃，抢着拥上浮桥，淹死了几万人。他的虎贲郎将杨威、王辩、霍举、刘长恭、梁德、董智都已阵亡，王世充只是保住了性命。当天夜晚，天降大雪，他的士卒几乎冻死光了。李密乘胜攻克了偃师县，在这里修筑起金墉城驻扎下来，拥有三十多万人马。东都留守韦津又和李密在上春门作战，韦津大败，当场被捉。隋廷掌管土木营建的官员将作大匠宇文恺叛离东都，投降了李密。东到海滨、泰山，南到长江、淮河，没有哪个郡县不派使者归附李密。窦建德、朱粲、杨士林、孟海公、徐圆朗、卢祖尚、周法明等人都顺势地派人向李密上书劝说他登皇帝位，于是李密手下的官吏们全都劝说他立即称帝，李密说：“洛阳没有平定之前，不能谈这件事。”

　　逐鹿中原

　　大业十四年(618年)正月，李密率三十万大军，进占金墉城，加紧修复城门、城墙和其他防御设施，并兵屯邙山，直逼上春门(隋东都城东垣北门)，洛阳城告急。 正在这时，政局突变，宇文化及在江都用练巾勒死隋炀帝，立秦王杨浩为傀儡皇帝，自率十万大军北上，消息传到东都洛阳，被称为“七贵”的大臣们(段达、王世充、元文都、韦津、皇甫无逸、卢楚、郭文懿和赵长文)拥立留守洛阳的越王杨侗即位，改元皇泰。时王世充专横跋扈，杨侗欲借李密之手除之，遂派人册封李密为太尉、尚书令、东南道大行台行军元帅、魏国公，声称平定宇文化及之后便让李密前来东都辅政。

　　李密为避免两面作战，腹背受敌，接受了册封，七月出兵东讨宇文化及。宇文化及到了黎阳，跟李密相遇，李密知道他的部队缺少军粮，速战速决对他有利，所以不跟他交锋，堵住了他的退路。李密派徐世勣守卫仓城，宇文化及攻打没有成功。李密与宇文化及隔着河水对话，李密谴责他说：“你原来是匈奴的奴隶破野头罢了，父兄子弟都受隋朝厚恩，世代富贵，以至以公主为妻，你得到的光荣，整个朝廷没有第二个。享受国士的待遇，就应以国士的身份来报答国家，怎么能允许陛下失德，不能以死相谏，反而乘反叛之机，亲手弑君，连其子孙也一并戮杀，扶植皇室庶出子弟，独揽大权，自我尊崇，阴谋篡夺王位，侮辱后妃，残害无辜?你不追效诸葛瞻的忠诚，却做霍禹所干的一类叛逆恶行。真是天地不能宽容你，人神也不会保佑你。威逼良善，你打算向何处去!现在如果迅速来归附我，还可以保全你的后代。”宇文化及默默无语，低头俯视了很久，才怒目圆睁大声喊道：“我同你讲砍杀的事，何须引经据典，咬文嚼字?”李密对随行人员说：“宇文化及如此平庸怯懦，忽然想当帝王，这是赵高、圣公一类人物，我只需要折杖驱赶他。”宇文化及大修攻城器具，借以逼近黎阳仓城，李密率领轻骑五百奔赴阵地。仓城兵又出来接应，烧毁了宇文化及的攻城器具，大火彻夜不灭。