恰在这时，国民党的失败，使日军很快逼近武汉。陈独秀于1938年7月，带着几多怨恨、失望、不满、挫折和空前的孤寂，顺长江而进入了四川。
陈独秀入川后，贫病交加，生活十分艰苦，但他傲气不减，如他在几首诗中所表达的那样：
寒夜醉成
孤桑好勇独撑风，乱叶颠狂舞太空。
寒幸万家蚕缩茧，暖偷一室雀趋丛。
自得酒兵鏖百战，醉乡老子是元戎。
纵横谈以忘形健，衰飒心因得句雄。
病中口占
日白云黄欲暮天，更无多剩此残年。
病如檐雪销难尽，愁似池冰结愈坚。
蕲爱力穷翻入梦，炼诗心豁猛通禅。
邻家藏有中山酿，乞取深卮疗不眠。
该诗反映了诗人烦忧集结，百病缠身的痛苦境遇，同时也表达了他对自己曾为之奋斗过的革命事业和并肩战斗的朋友同志无限眷恋的情感。
当时他没有职业，又离开了组织，经济上没有正常的收入，除了一点微不足道的很不固定的稿费外，主要靠亲友的接济。由此可知，他生活之清苦并非一般。1942年春节前，他向着名佛学大师欧阳竟无商借字帖《武荣碑》，写了这样一个字条：
贯休入蜀唯瓶钵，卧病山中生事微。
岁暮家家足豚鸭，老馋独羡武荣碑。
好友朱蕴山见此诗后，买了几只鸭子去看望他，只见他因胃病发作在床上打滚，情境十分凄凉。但是他那清高的品性，对人家的赠款并非一概接受，第一，对那些因仰慕而来又素无知交者，不愿无缘受赐。第二，国民党的着名官僚和共产党的叛徒赠送的，即使出于同情而非政治拉拢，他也坚决拒绝。前者如罗家伦、傅斯年等，他对他们说：“你们做你们的大官，发你们的大财，我不要你们的救济。”弄得来赠钱者很尴尬。后者如张国焘、任卓宣等。他对他们说：“你们比我‘穷’。”这是指“人格”而言，但是他们不解其意，而觉得陈独秀的说法很怪。第三，无功不受禄。陈独秀晚年，在《实庵字说》和《识字初阶》的基础上，继续从事文字学研究，写了一部《小学识字教本》。原定由国民党政府教育部出版，并两次预支稿酬共1万元。但是，教育部长陈立夫认为“小学”二字不妥，要他改书名，如《中国文字说明》。陈独秀则认为，“小学”是音韵学与文字学综合的古称，正反映了他研究文字的特点：形、声、义统一，而不是别的学派那样，将三者分裂。因此他拒绝改变书名。于是，该书直到他逝世也没有出版，他也一直不准家人动用那1万元；在遗嘱中，他还嘱咐家人他死后不要拿他卖钱。
更加可贵的是，陈独秀出狱后，国民党一方面布置警特继续监视他，一方面又千方百计拉拢他，许以国防参议会五个议席和巨额经费，要他组织一个附蒋反共的新党；张国焘叛党到武汉后，也受命在武汉警察局长陪同下，拜见陈独秀，提议合作组建新共党，与共产党唱对台戏。他都坚决拒绝。后来，陈独秀入川后。蒋介石采纳张国焘的建议，派戴笠和胡宗南去他家拜访，见面后，拿出那次王、康诬蔑陈是“汉奸”事件时国民党要人为其批驳的剪报，煽动他起来反共。陈独秀虽然对中共满腹怨气，耿耿于怀，但不为所动。
陈独秀这种威武不屈，富贵不淫，贫贱不移的高贵品质，受到人们普遍的崇敬，也保持了他的一世清白，如他当时赠友人题写的一首于谦的诗那样：
千锤万凿出名山，烈火焚身只等闲；
碎骨粉身都不怕，要留清白在人间。
在政治思想上，陈独秀继续沿着自己独特的思路走下去，从而提出许多至今仍难以评判的一系列特殊见解，在当时也引起颇多争议。这就是他逝世后被他的学生何之瑜收编在《陈独秀最后的论文和书信》中的陈独秀“最后见解”，主要集中在民主与专政、战争与革命，以及与此相关的中国与世界前途的问题上，具体内容是：