然而，正在此时，任中共驻共产国际代表团正副团长的王明和康生，从莫斯科回来，把当时苏联正在严厉镇压托派的狂风带到中国，又把前一年他们在巴黎《救国时报》上连篇累牍诬陷中国托派和陈独秀是“汉奸”的丑行，带回国内，硬是诬陷陈独秀等是每月向日本特务机关领取津贴的“日本间谍”和“汉奸”，并在中共中央机关报《解放》杂志上公开散布这种莫须有的罪名。此举在社会各界引起强烈抗议，严重影响党的威望。陈独秀和罗汉也以为这是中共中央的意见，分别发表公开信，说了一些很激烈的话语。从此陈独秀与党的关系就彻底决裂了。
　　1937年9月中旬，陈独秀来到武汉。这时的武汉，是国民党政府的临时首都，成了政治军事的中心和群众抗日运动新的策源地。一时冠盖云集，各种政治势力的代表人物为抗战事业所激发，汇集到这里进行紧张的活动。陈独秀凭着他对政治局势的敏感观察，决心抓住身边出现的这个特殊环境，与一时在武汉耽搁的王文元、罗汉、濮德志等人共同努力，以争取民主与自由为旗帜，联络那些中间党派和势力，组成一个“不拥国(民党)，不阿共(产党)的联合战线”，企图在抗日阵营独立开创一个政治局面，为国家和民族再干一番轰轰烈烈的事业。
　　陈独秀之所以如此，是因为这时他对国、共及托派都失望了。国民党政府腐败无能又专制独裁，不发动民众抗战，致使正面战场一败涂地，他觉得靠国民党来夺取抗战胜利是无望了；对中共又有以上的偏见和恩怨不可能合作；昨天他还寄于热望的托派，忠实执行托洛茨基指示的路线，口头上支持抗战，而把主要矛头攻击国民党和共产党，特别抨击共产党再次与国民党合作是对国民党“投降”，对无产阶级的“背叛”。他们主张直接搬用列宁在第一次大战中的策略，在战争中引发革命，即变国外战争为国内战争，对本国政府实行“革命的失败主义”，促使其在战争失败的危机中垮台，以造成革命形势，乘机夺取政权，建立无产阶级专政。这条极左路线实际上是破坏抗战，有利于日本侵略，遭到当时全国正派舆论的强烈谴责，使“托派即汉奸”的宣传在全国流行开来。陈独秀极端痛恨这条路线，并与推行这条路线的上海托派中央“极左派小集团”进行了坚决斗争，多次公开宣布自己与这个集团脱离关系：“我已不隶属任何党派”。而托派中央却反过来多次作出决议，强烈谴责陈独秀坚持“机会主义”，背离“托洛茨基主义”。双方也因此决裂了。

　　陈独秀认为托派传统的靠一张报纸来活动的方式，在武汉不但无可能，而且无必要，更无实效，必须抛弃，应该采取新方法，走新的途径。于是，他以新方法和自己的新的政治抱负，与王文元等人同中间势力章伯钧等第三党、救国会以及何基沣等抗日军人接触。何部即“七七”事变时抗击日军的部队，他在战斗中负了伤，来武汉治疗。他不满蒋介石的统治，正在探索新的出路，与陈接谈后颇为投机，双方达成一项计划：陈独秀派王文元、濮德志和一个姓马的河南青年，到何的内黄师部去，王任秘书长，濮为参谋。陈给他们的指示是：到兵士群众中进行教育工作，以造成群众的革命环境，即在辖区内尽可能发动土地改革运动，以便使军队同时革命化。但是，这个情况很快被蒋介石侦知，在王等赴任前夕，蒋介石停了何的职；同时，由于王明、康生制造的陈独秀“汉奸”事件的影响，那些中间党派也纷纷离开了陈独秀，虽然他们知道这是十足的诬蔑，但他们也不愿得罪共产党。
　　就这样，陈独秀最后一次独立开创政治局面的企图也落空了。有天时而无人和，真是天人不合志难酬，长使英雄泪沾巾。