洪武九年(1376)，朱元璋派沐英前往关陕，体察民情，布皇上恩惠，并给予全权，又命他练兵准备征战。同年十一月，邓愈为征西将军，沐英为副将军，随邓愈出征吐蕃。次年(1377)四月，邓愈、沐英统兵至甘、青，分三路前进，略川藏，兵威至昆仑山。得胜而回。回师途中邓愈死，沐英率师返回，因功封西平侯。随后，沐英为征西将军，先后与傅友德和蓝玉率军平定云南。尔后，洪武十六年(1383)三月，诏傅友德、蓝玉班师，由沐英率数万众留守云南，并把云南分为52府，63州，54县。

　　沐英治理云南，大抓屯田，解决粮食问题。洪武十九年(1386)九月，他上疏朱元璋，说“云南地广，宜置屯田，令军士开耕，以备储蓄”。朱元璋同意了沐英建议。沐英令军士且戍且屯，既解决吃粮又稳固驻守，一举兼得。沐英还招携省外人来滇屯田，朱元璋命外省军人到云南屯田，一时云南屯田大兴，粮食收获大有增加。沐英还以屯田的增减考察官吏的政绩，赏罚官员。主滇九年，屯田总数百万余亩，促进了云南的农业发展。

　　沐英还组织民工疏浚河道，扩广滇池，兴修水利;招商人入滇，运进米谷帛盐，发展商业。开发盐井，增加财源，是沐英治滇的重要内容。他还整修道路，保护粮运，使云南农商都有发展。

　　沐英增设府、州、县学达几十所，择选民间优秀及土官子弟入学，月赐饮膳，年赐衣服。他本人“居常读书不释卷，暇则延诸儒生讲说经史”。

　　在沐英统治时期，他独镇一方，屡建奇功，使明朝一直“无西南之忧”，云南相当安定。对边疆的稳定做出了杰出贡献。

　　洪武二十二年(1389)冬，沐英入朝，朱元璋赐宴奉天殿(皇帝办公的正殿)，给予厚重赏赐。朱元璋高兴地说：“使我高枕无南顾忧者，汝英也”。

　　洪武二十五年(1392)六月，沐英病卒于云南，年仅四十八岁。朱元璋十分痛心，命归葬京师。十月八日沐英的灵柩返京(南京)，朱元璋下令，赐葬于江宁县长泰北乡观音山。二十一日明太祖朱元璋追封沐英为黔宁王，谥昭靖，侑享太庙。沐英在云南的爵位由其后人继承，此后，观音山即成为沐家的墓园所在，观音山也由此改名为将军山。之后沐家历代重要族人去世后皆葬于此。

　　沐英去世后，在整个明朝期间，承袭“黔国公”的沐氏子弟就是整个云南的最高统治者，为保障明王朝西南地区的稳定做出了不可替代的贡献。沐英家族世袭黔国公爵位，其子孙世代镇守云南，直至终明一代，计12代，14任。

　　长子沐春十七岁随沐英征西，以后又征云南，才武有父风，积功授后军都督府佥事。沐英死后，袭父职，镇守云南。修屯政，辟田三十余万亩，凿铁池河，灌溉宜良涸田数万亩，使五千余户民有生业，文治武功都效法其父，惜年仅三十六岁而卒。

　　沐春无子，其弟沐晟(沐英次子)继其位。沐晟性格似其父，喜读书，凝重寡言笑，得到朱元璋喜爱，历官后军左都督，永乐年间征南，论功封黔国公，正统四年(1439)死于出征回师途中，赠定远王，沐晟承其父兄业，久镇云南，名声远扬，沐氏在云南威权日重。

　　沐晟子沐斌，因年幼居京师，由沐昂(沐英三子)代镇云南。以后沐氏子孙相继镇守，直到明朝终了，达二百多年。

　　沐昂，沐英第三子。《明史》记载，沐昂字景高，明成祖时，他的二哥黔国公沐晟领兵镇守云南，朱棣遂越级提拔沐昂为都指挥同知，让他随军锻炼。沐昂战功卓著，不久升为右都督。正统四年，西南少数民族地方首领思任叛乱，沐昂随沐晟出征。在军中，沐晟因病暴亡，沐昂受命代镇云南。正统十年，沐昂死于云南，被封为定边伯，谥武襄。据《明代云南沐氏家族研究》记载，沐昂(1379—1445)喜好诗文，常与文艺人士交往。曾收集明初寄居滇南21家诗人作品，编成《沧海遗珠》。