第二次，隆庆四年，官复原职，潘季驯坐船沿着新开的河道勘察，遭给事中弹劾被免职。

第三次开始于万历五年的冬季，黄河再次决口，使当地的大片农田惨遭淹没。次年在张居正的支持下，担任右都御使兼工部左侍郎，对黄河进行了一次规模比较大的整治，此次整治持续到万历八年，才终于堵塞住了决堤之口。后加至刑部尚书，因张居正被抄家，潘季驯为其求情而遭弹劾被再次革职。

第四次潘季驯的再次复职，也是因为河水的暴涨，负责总督河道的治理。

潘季驯提倡“河道紧缩说”，他认为河道宽，才导致水流流速慢，泥沙沉积才越来越多，河床变高。于是他把附近的水流都引流至黄河，来加大流速，使河道自浚。在此基础上他主张“束水攻沙”，筑堤以束水，再以水来攻沙。这些都是在他前后共持续27年的治水工作中，结合前人经验和自身阅历得出的。他不仅是理论方案的提出者，也是实践者。四次治河的成功以及“束水攻沙”等理论的提出，皆对后世的治水工作有着深远的影响，他做出的贡献得到了许多水利相关工作者和世人的称赞和尊敬。