2003年，佟大为出演了电视剧《玉观音》，在剧中饰演杨瑞一角。佟大为凭借着这个角色，获得了金鹰奖观众最喜爱男演员奖还有中国电视艺术“双十佳”将奖。2006年，佟大为参演了3部热门电视剧，分别是《奋斗》、《我们无处安放的青春》、《与青春有关的日子》，这三部剧尤其是《奋斗》，基本上已经奠定了佟大为在电视剧界的地位。

之后，佟大为开始接触电影界，参与演出了多部优秀的中国电影。还与《金陵十三钗》剧组一起出席了金球奖，成为首位走上金球奖红毯的华人男星。《乱世枭雄之爱无痕》是由佟大为的老婆关悦出品的，因此佟大为此次的加盟，完全是出于帮老婆撑场子了。