同年五月，王世充的礼部尚书裴仁基以及他的儿子左辅大将军裴行俨、尚书左丞宇文儒童等几十人商议击杀王世充，再次拥立杨侗为皇帝。事情泄露，全被杀害，灭绝他们的三族。六月，王世恽趁机而鼓动王世充杀掉皇泰主，以使断绝人们复辟的念头。王世充派遣自己的侄儿王行本鸩杀了皇泰主，给了个称号叫恭皇帝。皇泰主的将军罗士信带领一千多个士卒投降。十月，王世充率领人马向东攻占土地，打到滑州，接着带兵来到黎阳。十一月，窦建德攻入王世充的殷州，屠杀抢劫当地居民，焚烧王世充的粮仓，作为对黎阳一仗失利的报复。

　　困兽犹斗

　　公元620年(武德三年)二月，王世充的殿中监豆卢达投降李唐朝廷。王世充见人心一天一天散失，就用酷刑严厉控制，家里有一个人逃跑，全家不论老少都株连被杀，父子、兄弟、夫妻之间只要告发就可免罪。又命令五家为一保，互相监督，如果有人全家叛逃而邻居没有发觉，四周的邻居都要处死。处死的事接连不断，人们叛逃越来越厉害，甚至上山砍柴的人，出去回来都有时间限制，弄得公家私人人人自危，都无法生活。并且把宫廷作为大监狱，只要产生怀疑，就把人家连同家属捆绑起来送进宫廷关押。每当派遣将领出外作战，也把他的亲属拘留在宫里作为人质。被囚禁的人一个紧挨一个，不少于一万人，没有食物，饥饿而死的一天几十人。王世充招兵打仗没完没了，库存的粮食很快吃光，城里的人吃人肉。有的人抓来泥土放进瓦瓮，用水淘洗，沙石沉在底下，取出浮在上面的泥浆，把糠麸掺在里头，做成饼子来吃，人人都身体肿胀而腿脚发软，一个个躺在道路上。王世充的尚书郎卢君业、郭子高等人都饿死在山沟里。

　　同年七月初一，唐军在李世民的率领下，出关进攻王世充。 王世充在刘武周、宋金刚被歼灭时就已预料到唐将以郑为下一个目标，因此早已做好了动员准备。按照当时唐郑的军事对比，郑虽然稍弱，但胜在本土作战，又采守势，原本应该会出现比较惨烈的拉锯场面，不料才一开战，王世充的局面就迅速恶化，郑国各地守将竟然纷纷不战而降。七月，张公瑾降;八月，邓州降;九月，田瓒以所部25州降，时德睿以所部7州降;十月，大将张镇周降，郭庆以管州降，魏陆以荥阳降，王要汉以汴州降。才三个月的时间，洛阳周围郡县全部落入李世民手中，洛阳成了一座孤城。

　　眼看局势不利，王世充亲自出面向李世民求和，双方在洛阳城外隔着洛水谈判，但最终和谈破裂了。 李世民派遣各路将士进攻王世充的城镇，一打就胜。九月，王君廓攻克王世充的頧辕县，一直向东攻占到管城才返回，于是河南的各个州县纷纷投降归附。

　　这时王世充已失去了独自对抗唐军的能力，不得已，只好派了使者向窦建德求援，窦建德与王世充是敌非友，王世充此举实为饮鸩止渴，但除此之外，再没有其他办法了。十一月，窦建德又派人去讲和，并且表示愿意援助王世充。王世充就派遣他哥哥的儿子王琬和内史令长孙安世回访，请求出兵援助。

　　公元621年(武德四年)二月，王世充率领军队出方诸门，跟李唐朝廷的军队对抗，王世充的军队败退，李唐朝廷的军队乘胜追击，在城门外驻守，王世充的步兵不能进城，惊恐溃散向南逃跑，李唐朝廷的军队追杀了几千人，俘虏了五千多人。王世充从此以后不敢再出城，只是环城固守，等待窦建德的救援。三月，李世民在虎牢关活捉了窦建德和王琬、长孙安世等人，回到洛阳城外把他们给王世充观看，并且派长孙安世进城，让他去讲失败的情况。王世充惊慌疑惑，不知道怎么办，打算冲出包围，向南逃往襄阳，跟将领们商议，都不应声，只得于五月十一日 统领文武官员到李世民的军营门前请求投降。于是没收王世充库存的财物，颁发赏赐李唐朝廷的官兵。王世充的黄门侍郎薛德音由于在他草拟的文书中写了大不恭敬的话，被杀掉，接着拘捕王世充的同党段达、杨汪、单雄信、阳公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、张童仁、朱粲等十多人，都绑赴洛水的小洲上斩首示众。