公元616年(大业十二年)，升任江都通守。当时厌次人格谦当了多年盗匪，带着十多万人在豆子<卤亢>一带活动，被太仆卿杨义臣杀掉，王世充统率部队攻打格谦的残存队伍，打败了他们。又出兵到南阳攻打卢明月，俘虏了好几万人。班师回到江都，炀帝非常高兴，亲自举杯赏赐他。

　　公元617年(大业十三年)七月，瓦岗军李密、翟让猛攻东都洛阳，多次击败守军，洛阳求救的文书雪片般飞到江都。炀帝不得已，调全国各地精兵救援洛阳，在各路援军中就有江都通守王世充率领的江淮劲卒二万人。由于这次军事行动的总指挥薛世雄在进军途中于河间七里井意外地被河北起义军窦建德歼灭，炀帝任命王世充继任援洛大军的总指挥。

　　九月，王世充等各路援军齐集洛阳，使隋在洛阳的兵力达到十余万。王世充出兵向李密挑战，双方在洛口对阵，两军前后交战一百多次，还不分胜负。炀帝又派人到部队任命王世充为将军，催促打败李密。王世充带领部队渡过洛水跟李密作战，吃了败仗，被淹死了一万多人，就率领余部返回河阳。碰上天气寒冷大雪纷飞，沿途冻死了好几万人，等到抵达河阳，只剩一千来人。王世充自我囚禁起来请罪，越王杨侗派遣使者释放了他，召回洛阳，驻扎在含嘉仓城，收集逃散的士卒，又有了一万多人。

　　专擅朝政

　　公元618年(大业十四年)三月，宇文化及在江都叛乱，隋炀帝被弑。五月，炀帝驾崩的消息传到洛阳，越王侗于是作为皇位继承人被拥立为皇帝，年号皇泰，在后来的历史中被称为皇泰主。王世充被皇泰主封为郑国公，与段达、元文都等其他六人共同辅政，时人称为“七贵”。皇泰主登基时，洛阳已被李密重重包围，有效统治范围只有洛阳一城。六月，宇文化及的叛军到达洛阳郊外，意图攻克洛阳作为根据地。

　　元文都对卢楚等人说：“如今宇文化及杀君叛逆，仇未报，耻未雪，我虽然复仇心切，但力不从心。从国家大局考虑，不如用高官笼络李密，拿国库的资财暂时利诱他，让李密去攻打宇文化及，使得两伙叛军自相残杀，宇文化及被打败后，李密的兵马必然也疲惫不堪了。再说李密的士卒得到了朝廷的奖赏，担任着朝廷官职，朝廷多跟他们建立感情，容易运用离间之计，我们的军队养精蓄锐来钻他们疲惫困乏的空子，那么李密也是可以对付的。”卢楚等人认为应当如此。当天就派使者授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。

　　李密于是向朝廷称臣，接受朝廷命令，带兵到黎阳抵御宇文化及，凡是打了胜仗就派遣使者向朝廷报捷，人们都很高兴。王世充单单对他手下的各将领说：“元文都那帮人，写写画画，文官而已，我看事态的趋势，一定会被李密抓起来。再说我的部队多次跟李密作战，杀死他的父兄子弟，前前后后已经很多，一旦成为他的下属，我们这些人就没有生路了!”说这番话是为了激怒他的将士们。元文都知道后非常恐惧，跟卢楚等人商议，趁王世充上朝的时候，布下伏兵杀掉他，已经约定时间了。纳言段达平庸怯懦，害怕这事办不成功，就派他的女婿张志把卢楚等人的计谋告诉了王世充。

　　当天夜晚王世充带领人马包围宫城，将军费曜、田闍等人在东太阳门外迎战，费曜战败，王世充夺取城门冲了进去，将军皇甫无逸只身逃脱，抓住卢楚杀了。这时皇宫大门紧闭，王世充派人敲着宫门对皇泰主说：“元文都他们要挟持陛下投降李密，段达得知后告诉了我，我不敢背叛朝廷，是来讨伐背叛朝廷的人。”开始，元文都听到发生变故，来到乾阳殿伺候皇泰主，指挥部队保卫，命令将士们凭借城池抵御兵变。段达诈称皇泰主的命令捉住元文都押送给王世充，一到就乱棍打死。段达又诈称皇泰主的命令，打开宫门迎接王世充，王世充派人换下了宫中的全部警卫人员，然后拜见皇泰主谢罪，说：“元文都等人犯下说不完的罪行，阴谋制造内乱，情况紧急才采取这种办法，我是不敢背叛国家的。”皇泰主跟他盟誓。当天，升任尚书左仆射，总管监督朝廷内外各项军务。王世充离开含嘉城，搬进尚书省官署居住，独揽朝政大权。任命他的哥哥王世恽为内史令，住进皇宫，侄子后辈都握有兵权，镇守各地城镇。