1933年5月8日，博古担任了中革军委委员，开始了暂短的戎马生活。当时蒋介石正在准备对中央革命根据地发动第五次“围剿”。从敌我双方军事力量的对比来看，形势是严峻的。兵力上，国民党调集100万军队，首先以50万兵力围攻中央红军，超过中央苏区兵力近十倍;武器装备上，国民党军有500架飞机，1500门火炮，而红军的主要武器仍然是步枪和手榴弹[6]。此外，由于国民党反共政治战略的推行，给中央革命根据地的存在和发展带来了极大的困难，以粮食、食盐和煤油为主的生活必需品和弹药、枪械、药物等作战物资开始供不应求。第五次反“围剿”开始后，为了解决粮食供应方面的问题，苏区曾发动了多次借粮运动。但由于长期的战争环境和国民党的封锁，苏区已被大大的消耗，粮食的征集非常困难。9、10月间，国民党军北、东两路军已分别推进到中央苏区的长汀、石城、宁都、古龙岗、兴国一线，红军被紧缩到一个纵横百里左右的狭小范围内。当时一些有远见的中共领导人，已经看到了问题的严重性，提出了实行战略转移的设想。1933年11 月福建事变爆发，毛泽东认为这是实行战略转移的良机，红军主力不应再死守苏区，而“无疑地应该突进到以浙江为中心的苏浙皖赣地区去，纵横驰骋于杭州、苏州、南京、芜湖、南昌、福州之间，将战略防御转变为战略进攻，威胁敌之根本重地，向广大无堡垒地带寻求作战。”[1] 彭德怀当时也提出红军主力向别的地方转移，打到外线去[2]。
可是，博古等人不但不承认敌强我弱这个严峻的现实，反而提出不放弃苏区一寸土地的口号。由于对形势的估计不同，在军事斗争上，则出现了以毛泽东等人为代表的“采取游击战的老办法”(或运动游击战)，和以博古、李德等人坚持的正规战、阵地战、堡垒战、“短促突击”、“分兵把口”等战略与战术上的“激烈冲突”。
当时，由于中央苏区处于战争环境，军事工作是第一位重要的工作。而博古对打仗的事尤其生疏，所以，当10月初李德到达中央苏区后，博古便将军事战略、战役战术制定以及红军部队的训练、后勤组织等极重要的军事大权交给李德掌管。这样，博古、李德等人的军政联合领导体制很快就建立起来了。11月底，博古和李德亲自到前线视察后，李德借口革命军事委员会和前敌指挥部、总参谋部和前敌指挥部之间存在“一些含糊不清和容易引起误会的问题”，将中革军委和红军前敌指挥部合并，直接控制了军事指挥权，由他直接指挥部队。李德的做法得到了博古的支持。
当时，中央苏区在毛泽东等人的领导下，经过长期斗争，已经形成一整套建设苏区的正确方针，一整套建军原则和战略战术，锻炼出一大批既会建军打仗，又懂治国安民方略的领导骨干。在这种情况下，博古等人为了实现对苏区和红军的直接控制，便剥夺了毛泽东对党和红军的领导权。直到1934年1月中华苏维埃共和国第二次全国代表大会召开前，周恩来就洛甫代替毛泽东任中央政府人民委员会主席一事询问博古，指出“似无此必要”。博古表示“因毛泽东不管日常事”，坚持不要毛泽东担任这个职务，继续排斥毛泽东。中共福建省委代理书记罗明因不同意“左”倾冒险主义的错误主张，结果受到严厉处分。广昌战役时，张闻天反对在广昌同敌人硬拼，同博古争论起来，博古将张闻天的主张斥之为：普列汉诺夫对1905年俄国工人武装暴动态度的翻版，是列宁批判过的“本来就不该拿起武器”之类的废话[1]。中共六届五中全会后，张闻天即被派往中央政府工作，接着又被派到闽赣做巡视工作。实际上是把张闻天“从中央政府再排挤出去”[2]。
1933年9月28日，国民党军占领黎川后，周恩来建议以一部佯攻黎川，主力转移到敌人背后，“以调动敌军于运动战中给以各个消灭”。博古等人命令红军主力分成两个纵队，进攻硝石、资溪桥、黎川之敌，以收复黎川，“御敌于国门之外”。结果黎川不但没有收复，红军反遭致重大损失。11月福建事变发生后，彭德怀建议：“留五军团保卫中央苏区，集中一、三军团和七、九两个军团，向闽浙赣边区进军，依方志敏、邵式平根据地威胁南京、上海、杭州，支援十九路军和福建事变，推动抗日运动，破坏蒋介石的第五次‘围剿’计划“[3]。博古竟斥之为“脱离中央苏区根据地的冒险主义”[4]。
1934年1月，中共六届五中全会在瑞金召开，博古在会上被选为中共中央总书记。会议把“左”倾冒险主义的错误发展到顶点，盲目地断言，“中国的革命危机已到了新的尖锐的阶段——直接革命形势在中国存在着”，第五次反“围剿”的斗争“即是争取苏维埃中国完全胜利的斗争”[5]。4月上旬，蒋介石集中11个师的兵力分两路向广昌进逼。中共中央决定在前方组织野战司令部，调集红军主力九个师的兵力，全力保卫广昌。博古担任野战司令部的政治委员。他同李德一道，在广昌战役中，采取以集中对集中，以堡垒对堡垒的阵地战和“短促突击”战术，尽管予敌重创，红军亦遭受很大伤亡，广昌亦失守。广昌战役后，国民党军队分六路向中央苏区腹地进犯。博古又听信李德采用“全线抵御”的错误方针，命令红军也兵分六路，企图阻挡敌军的推进，结果使红军遭受重大损失，革命根据地日益缩小。这时，人们已“看到在中央苏区继续在内线作战取得决定的胜利已经极少可能”，甚至“完全没有可能”[6]。于是，毛泽东又提出红军主力应立即突围的建议，并认为：此时“虽已不利于出浙江，但还可以向另一方向改取战略进攻，即以主力向湖南前进，不是经湖南向贵州，而是向湖南中部前进，调动江西敌人至湖南而消灭之。”[1]
这一建议又遭到博古等人的拒绝。于是，“打破第五次‘围剿’的希望就最后断绝，剩下长征一条路了。”[2]
长征出发前的一切准备工作，均由“三人团”( 博古、李德、周恩来) 主要是博古决定，连中央政治局内部都没有讨论过，相反作了严格保密。“三人团”规定了可以跟随中央政府一起长征的中级干部数字，至于高级干部，则一律由他们亲自选定。瞿秋白要求参加长征，毛泽东、张闻天等人也多次向博古建议，希望瞿秋白同走，但博古反对[3]。结果，瞿秋白被留下来，后牺牲在福建长汀。
1934年10月中旬，中革军委总部从瑞金出发，长征开始了。李德令一、三军团左右前锋，八、九军团两翼掩护，五军团后卫压阵，中间是军委总部和中央纵队，还有各种“坛坛罐罐”，仅挑子就有三千多副。这种“甬道式”的搬家方式，负担笨重，行动迟缓，加之敌人处处围追堵截，部队只能沿途消极避战，勉强通过了敌人三道封锁线。12月，当红军突破敌人第四道封锁线——湘江一仗时，红军损失惨重，过了湘江，仅剩三万余人。这进一步暴露了“左”倾教条主义在政治上和军事指挥上的错误，部队中士气明显地低落，普遍地滋长了怀疑和不满情绪。
红军遭到的惨重失败，使博古痛心疾首。他感到自己责任重大，无法向党交代，可又一筹莫展。在行军路上，他常拿着一把小手枪，朝自己乱比划，心情极度苦闷。在痛苦的思索中，他开始对自己以前的做法、主张发生了怀疑。
1935年1月，在毛泽东等人的努力下，中共中央在遵义召开了政治局扩大会议。会上，“首先由博古作了总结第五次反‘围剿’的总结报告。他也看出了当时的形势，对军事错误作了一定的检讨，但是也强调了许多客观原因，为临时中央和自己的错误作了辩护和解释。”[4]“博古的报告遭到了大家的反对，认为基本不正确，并展开了争论。最后博古承认了自己军事路线的错误是失败的主要原因。”[5] 会议期间和会后，个别坚持“左”倾错误的同志让博古顶住，并不让博古交权，说：“我们这个大印不能交出去!”[1]“所谓交权，就是把几副装有中央重要文件、记录、印章的挑子交出来”。博古“严正地拒绝了别人的挑拨性意见”[2]，表示“应该服从集体的决定”[3]，交出了自己的指挥权，并且在遵义会议后，坚决地执行中央的决议。伍修权回忆遵义会议时说：“博古同志虽然是会上主要批判对象之一，但是，他的态度也是比较端正的。他主持会议，却不利用职权压制不同意见，表现了一定的民主作风和磊落态度。会后，他又坚决服从和执行中央的决定，并严正地拒绝了别人的挑拨性意见。……这些都体现了一个共产党人的应有品质。”[4]