1859年（咸丰九年）11月，曾国藩拟四路进兵之策，攻取安庆。
攻占南京
1861年（咸丰十一年）9月5日，湘军攻陷安庆。9月25日，曾国藩移住安庆。12月20日，曾国藩奉旨督办四省（苏、皖、浙、赣）军务，其巡抚、提镇以下悉归节制。同月，在安庆创办内军械所。年底，定三路军进军之策：以围攻金陵属之国荃，而以浙事属左宗棠，苏事属李鸿章，于是东南肃清之局定矣。
1862年（同治元年）1月31日，曾国藩奉旨任两江总督协办大学士，曾国荃补授浙江按察使。二月十四日，左宗棠率军由江西入浙江。四月，李鸿章率军抵上海。五月，曾国荃率军进驻雨花台，会同彭玉麟的水师围攻天京。六月，洪秀全命令各地太平军回援天京，太平军集结二十万人兵力，十月起大战湘军四十多天，未能取胜。
1864年（同治三年）7月，湘军破太平天国的天京（南京），对无辜平民展开屠杀与抢掠，当时的南京城被烧毁，平民死伤无数，南京人称曾国藩、曾国荃兄弟为曾剃头、曾屠户。7月，朝廷加曾国藩太子太保、一等侯爵。曾国荃赏太子少保、一等伯爵，此起曾与平定太平天国战功居次之湖广总督官文双方形成集团政争白热化。八月，奏准裁撤湘军25000人。
追剿捻军
1865年（同治四年）1月，选汉唐以来各臣奏疏17首，编《鸣原堂论文》。3月，主持修葺种山、尊经两书院。收养八百孤寒子弟，并从自己养廉银中捐款课奖。5月26日，曾国藩率军赴山东剿捻。6月，主持整理《王船山遣书》完稿，共320卷，交金陵书局出版。六月十八日，北上剿捻之策：重镇设防，划河圈围，清野查圩，马队追踪。9月，经杨州、清江浦抵徐州。一路调兵布防堵围，沿途又张榜招员。10月，将金陵制造局上迁海虹口，和李鸿章原设的炮局及购自美国人的铁厂合并，再加容闳购回的百多部机器建成江南制造总局。12月，核定长江水师永远章程及营制营规。
1866年（同治五年），曾国藩奉旨进驻周家口，以钦差大臣的重权身份，督师剿捻。
曾国藩根据捻军行踪不定、流动作战的特点，采用了重点防务、坚壁清野和画河圈围的对策，但最终全部失败。后来，他在周口西至漯河建立起沙河百里防线，希望借此天堑消灭捻军。
主办洋务
1867年（同治六年）3月，在江南制造总局下设造船所试制船舰。同时拟设译书馆。5月，会同李鸿章将江南制造总局由虹口迁高昌庙，征地扩迁，规制大增。六月，补授体仁阁大学士。
1868年（同治七年）4月，奉上谕改授为武英殿大学士。5月31日，至上海视察江南制造成总局。8月，奉命调任直隶总督。9月，江南造船厂试制的第一艘轮船驶至江宁，曾登船试航，取名恬吉。12月，曾国藩抵达北京，拜见慈禧太后与同治皇帝。
天津教案
1868年（同治七年），曾国藩改任直隶总督。
1870年（同治九年）6月21日，天津数千名群众因怀疑天主教堂以育婴堂为晃子拐骗人口、虐杀婴儿，群集在法国天主教堂前面。法国领事丰大业认为官方没有认真弹压，持枪在街上碰到天津知县刘杰，因发生争执开枪射击，当场击死刘杰仆人一人，民众激愤之下先杀死了法国驻天津领事丰大业及其秘书西门，之后又杀死了10名修女、2名神父、另外2名法国领事馆人员、2名法国侨民、3名俄国侨民和30多名中国信徒，焚毁了法国领事馆、望海楼天主堂以及当地英美传教士开办的4座基督教堂。事件发生后，英、美、法等国联合提出抗议，并出动军舰逞威。
正在直隶总督任上的曾国藩奉命前往天津办理天津教案。曾国藩十分惊恐，甚至出发前立下遗嘱，他深知当时中国远非西方列强对手，因此主张对外让步。
曾国藩到天津后，考量当时局势，没有与法国开战，但冀和局之速成，不问情罪之一当否，在法国的要求下，商议决定最后处死为首杀人的8人，充军流放25人，并将天津知府张光藻、知县刘杰被革职充军发配到黑龙江，赔偿外国人的损失46万两银，并由崇厚派使团至法国道歉。这个交涉结果，朝廷人士及民众舆论均甚为不满，使曾国藩的声誉大受影响，被称为卖国贼（京师湖广会馆将曾国藩匾落拔除烧毁就是因为此事）。
朝廷命其处理天津教案。曾国藩发布《谕天津士民》的告示，对天津人民多方指责，诫其勿再起事端，随后释放犯法教民和涉案拐犯，引起天津绅民的不满。处理天津教案，不少人骂他是卖国贼，全国舆论大哗，自京师及各省皆斥为谬论，坚不肯信。
回任两江
1870年（同治九年），两江总督马新贻被平民张汶祥刺杀于后，朝廷命曾国藩再任两江总督，前往南京审理该案。
1871年（同治十年）8月19日，挈李鸿章联衔会奏《拟选子第出洋学艺折》。九月，视察水陆各营防务、训练情况。十一月抵达上海。
1872年（同治十一年）2月27日，曾国藩领衔上奏，促请对派遗留学生一事尽快落实。并提出在美国设立中国留学生事务所，推荐陈兰彬、容闳为正副委员常驻美国管理。在上海设立幼童出洋肄业局，荐举刘翰清总理沪局选送事宜。3月1日，时发脚麻之症，舌蹇不能语。
3月20日，曾国藩午后在南京西花圃散步，突发脚麻，曾纪泽扶掖回书房，端坐三刻逝世。朝廷闻讯，辍朝三日。追赠太傅，谥文正，祀京师昭忠、贤良祠。6月25日，灵柩运抵长沙。7月19日，葬于长沙南门外之金盆岭.
1873年（同治十二年）12月13日，改葬于善化县（今望城区）湘西平塘伏龙山。与夫人欧阳氏合葬。
墓址
曾国藩墓，长沙市文物保护单位。位于长沙城西南15公里处望城县平塘镇桐溪寺后伏龙山上。清同治十一年（1872），曾国藩归葬于此，墓占地面积约300平方米。