在当了宰相之后，便迎来了为官生涯的辉煌点，那就是推行了万历新政。张居正看到明朝长期处在积贫积弱的水火之中，便向皇上商议改革一事，并提出了一些强有力的改革措施，深得明神宗的认同。张居正在得到皇帝和太后的支持之后，便开始了对军事、政治、经济等方面的大改革。张居正在改革期间花费了大量的心血，导致他积久成疾。即使在生病期间，张居正依然坚持推行新政的实施。此时，新政在张居正大力的施行下，已经初见成效了，明朝的经济也出现了一定的复苏。张居正的改革并不是一帆风顺的，他遭到保守权贵派的阻拦，为了顺利推行新政的稳定实施，张居正不怕艰辛排除万难，让改革得以实施十年之久。但是长期的劳累，让张居正的身体已经不堪重负，万历十年，张居正病死于官场。

在张居正去世后，他遭到反对派对新政的攻击，皇帝下令对张居正进行抄家，并且家属被迫害流放，张居正差点落到被鞭尸的下场，直到明熹宗上台才对张居正平反。