杨廷和画像

明武宗去世以后，杨廷和严谨地处理相关伦理秩序事务，由于武宗无后，杨廷和以“兄终弟及”的依据，主张立武宗堂弟即藩王朱厚熜继位，得到张太后的同意后，他草拟并颁布诏书。在迎接朱厚熜赴京登基的三十几日时间里一直是杨廷和代理朝政，废除了许多先帝时期的弊端政令，得到了朝廷百姓的一众称赞。

明世宗继位时年仅十四岁，欲追加亲生父母之尊称，而杨廷和作为首辅大臣与其它一众旧臣要求藩王入帝的明世宗改换父母，因此展开了长达逾三年之久的“大礼仪”事件，最终杨廷和败下阵来。明世宗不顾群臣的反对意见，执意将亲生父亲追封为兴献帝，母亲为兴国皇太后，将孝宗改为皇伯考。最终于1538年，世宗将兴献帝追封为献皇帝，其牌位迁入太庙，武宗位于其后，修其墓为显陵，大礼议之争以此告终。

世宗以其逐渐丰满的羽翼，最终以君权压倒臣势，杨廷和也深深体会了皇权至高无上的独断之威，与之决裂后于是辞官回乡。

1528年，杨廷和以仪礼大臣的罪名被贬为庶人，于次年病故于家乡，以平民之礼入葬。许多年后，世宗问起国库中的积蓄有余，感慨道这是杨廷和多年裁员减支的功劳。

明穆宗初年，复杨廷和官职，封太保，谥文忠。