一次洪宣娇到武宣卢陆洞卖艺，当地殷实农家子弟萧朝贵对洪宣娇一见钟情，要为她赎身并娶她为妻。洪宣娇也已经对四处游荡、逢场作戏的卖艺生活厌倦了，就答应了萧朝贵的求婚。萧朝贵以五十两纹银帮她赎了身，并把她迎进了萧家。但是洪宣娇与萧朝贵只是住在一起而已，并没有经过明媒正娶。后来萧朝贵和洪宣娇一起参加了太平天国起义。太平军在永安建国，洪秀全主婚把洪宣娇嫁给了已经封为西王的萧朝贵。洪宣娇就成为“西王妃”。太平军离开永安后，经桂林、柳州进入湖南境内。战争异常惨烈，在蓑衣渡口激战中，南王冯云山中炮而死;围攻长沙城时，西王萧朝贵又阵亡。新婚不久的洪宣娇成了寡妇。

　　洪宣娇在太平军中的主要事迹是管理“女营”。太平军起义之初准许大家携带家眷随营行动。为了便于管理和行动，在洪宣娇的建议下，全部女眷被集中起来，建立了“女营”。洪宣娇任统领。到南京定都后，战争暂时停歇，于是将“女营”改为“女馆”，依然由洪宣娇负责。

　　这一时期，洪宣娇遭遇了重大的政治打击，开始沉寂下来。据说，洪宣娇年少的时候曾经患病卧床不起，病得迷迷糊糊之间仿佛见到一位老人在召唤她，对她说：“十年以后，将会有一个人从东方来，教你如何拜上帝，你当真心顺从。”洪秀全发动太平天运动后，洪宣娇认定自己病中见到的就是上帝，自己有和上帝直接交谈的能力。当时太平天国中只有两个人有这样的能力。

　　一个是天王洪秀全本人，可以“升天”;一个是东王杨秀清，可以传递天父天兄的命令。洪宣娇想成为第三个，因此也模仿洪秀全的办法，升天了一回。谁想，洪宣娇这么做打破了太平天国的政治格局，天王洪秀全和东王杨秀清都不承认洪宣娇有这样的能力。杨秀清借“天父下凡”狠狠地责打了她六十大板，天王还专门责骂洪宣娇“不遵天令乱言题”。从此，洪宣娇在政治上消极了许多，不像之前那么热情单纯了。

　　但是洪宣娇的政治能量还是存在的，她与天京事变的发生有重大的关系。杨秀清在太平天国发展前期功勋卓着，开始自恃功高，最后发生了“逼封万岁”的事件。洪宣娇当时就说服哥哥洪秀全除掉杨秀清。起初洪秀全不忍下手，说：“朕与他都是同生共死、患难与共的好兄弟，怎么能忍心下手?”洪宣娇则说：“如果天主一人不忍心，那么天国内人人都要忍受杨秀清的跋扈。”洪秀全这才有些心动，密召韦昌辉回天京，诛杀杨秀清，烧毁东王府。

　　野史说洪宣娇挑拨哥哥发动天京事变是因为她“生性淫荡”，“善妒”。他们说洪宣娇在萧朝贵死后与东王杨秀清私通。进入天京后，杨秀清日益跋扈对洪宣娇渐渐疏远，反而迷恋上了新科女状元傅善祥。洪宣娇气愤不过就委身于北王韦昌辉，鼓动天王和北王发动政变杀了杨秀清和傅善祥。据说事变当天，东王府里大摆筵席。洪宣娇等人都参加了。洪宣娇在酒席上向韦昌辉使眼色，韦昌辉拔刀杀了杨秀清。洪宣娇等人再依靠事先埋伏好的军队，将杨秀清一党铲除。这样说来，洪宣娇当是天京事变的重要参与者和执行者了。还有的笔记中甚至绘声绘色地说杨秀清与傅善祥同房时被杀。事后洪宣娇进入东王府见到傅善祥血肉模糊的尸体还恨恨地说“妖婢亦有今日”云云。这段记述见诸各类野史。这些书目在具体的细节上略有出入，但基本情节相同。

　　在太平天国末期，洪宣娇生活很平淡。她的生活主要是抚育幼子萧有和。1860年，天王洪秀全让十二三岁的“外甥”萧有和袭爵，称幼西王，并参与太平天国的政务及外事活动。1864年天京失守，萧有和在掩护幼天王突围后不久在安徽病死。

　　而天京城破之日，据说洪宣娇乔装成民妇，随着逃难的人群到了上海，而后又辗转随同洋传教士远渡美国，在美国旧金山一带开业行医。洪宣娇什么时候学会行医的呢?据说洪宣娇在天京的时候，衣食无忧，可就是孤单寂寞，无所事事，后来就跟洋教士学习西医了。洪宣娇的医术还不错，在太平天国时期就开始行医了。