李定国率军乘胜追击，围困桂林城，公元1652年，七月四日，桂林被攻下，走投无路的孔有德聚集家人自焚于府内。桂林大捷后，各地降清将领纷纷驱逐清军，反正归明，广西全境很快被收复。为了庆祝胜利，李定国摆下酒宴，邀请新归附的明将胡一青、马宝等人，他对众人道：“文、张(文天祥、张世杰)诸公精忠浩气，足以光照青史，为天地增色。但是我们对于国家，不希望最后有这样的结果。”众人纷纷点头称是。

　　此后，李定国一鼓作气，先后攻下了长沙、常德、龙泉、吉安等接近二十个州郡，将三千里的土地重新纳入南明政权。

　　湖广战场的接连失利，震动清廷，迅速派遣敬谨亲王尼堪率十五万大军直扑长沙，两军第一次交锋不分胜负;李定国决定采取诱敌之计，在衡州交锋后，明军佯装败退，退往一片树林中设伏，不知是计的尼堪率军穷追不舍，突然，明军从树林的四面八方杀了出来，身陷重围的尼堪被当场斩杀，所部清军全部覆没。大思想家黄宗羲后赞道：“逮夫李定国桂林、衡阳之战，两蹶名王，天下震动。此万历戊午以来全盛天下所不能有。”

　　不过，刘文秀率领的北路大军由于轻敌，遭受吴三桂率军重创，孙可望乘机削其爵位，并将其部队拆散，引起许多将士的不满;眼看李定国立下赫赫战功，孙可望更是嫉妒不已，他阴谋将李定国诱杀，后来诡计被揭露后，他开始与李定国撕破脸皮，亲自率军攻打。不忍自相残杀的李定国率部自湖南向广西转移。孙可望率军则紧追不舍。

　　孙、李内讧的消息被清廷获悉，贝勒屯齐率领大军再入湖南，清军在宝庆(湖南邵阳)与孙可望军遭遇，骄傲轻敌的孙可望军被杀的大败，他率亲随狼狈逃窜。

　　湖南大部地区重新落入清廷手中;平南王尚可喜也乘机占领了梧州和桂林等地。李定国等人浴血血战所取得的辉煌战果，被孙可望这种为了权势、自相残杀的愚蠢举动一朝葬送，可悲可叹!

　　此后，李定国开始在两广转战，由于清廷重兵云集，虽然屡有胜绩，但是没有改变不利的局势，公元1654年初，鲁王政权下的张名振率水师攻入长江，进逼镇江;郑成功也率大军攻打崇明，沿海一带危急，清廷放松了对李定国的包围。

　　李定国乘势跳出包围圈，率军东征，一路连战连捷，得到了沿途义军的大力响应，很快两广大部分地区又为南明所控制。此时李定国准备联合郑成功攻打广州，以两广为基地，乘势北伐，直到统一中国。

　　他率领大军很快抵达了广州的门户新会，在经过炮击、掘地道、强攻等一系列尝试后，均未能攻入城内。清廷很快调集十万大军来援，久攻不下的明军又爆发了瘟疫，骁勇彪悍的八旗铁骑更是直接将李定国一直视作利器的战象冲垮，一番激烈交锋后，明军大败。新会城下尸横遍野，多数是明军的士兵。

　　此时的郑成功正准备与清廷议和，因此没有响应李定国的军事行动，致使其孤军难鸣，退守南宁后，李定国收拢残军，仅剩六千人。

　　逐渐骄纵的孙可望大权独揽，全然不将永历帝放在眼中，难以忍受其骄横跋扈，永历帝秘密派人联络李定国，望他能够率军来护驾。

　　接到密诏的李定国气愤不已，当即表示要出兵勤王护驾，不料消息走漏为孙获悉，他立刻大开杀戒，将吴贞毓等十八名大臣全部处死，史称“十八先生血案。”为了阻止李定国军，他不断增兵防守各个关隘。

　　不甘受辱的永历帝再次秘密向李定国送去血诏，邀其前来相救，接到血诏的李定国眼见君王受辱，痛哭不已，当即对天盟誓要铲除奸逆，恢复明室河山。此时清廷负责经略西南的大学士洪承畴采取“两粤合剿”的策略，大大的压缩了李定国的生存空间;事不宜迟，他立即率军向贵州进发，途径田州(今广西田阳)时，由于孙部不愿意自相残杀，因此纷纷弃城逃走。