刘彻在位时，于建元三年（前138年）和元狩四年（前119年）两次命张骞出使西域，虽然未能达到联合大月氏的战略目的，却联络了乌孙、大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗、扜弥等国，使丝绸之路逐渐畅通。此后不少人争相请求出使，刘彻都予以批准，一年之中甚至多至十余批使团。由于道路遥远，汉朝使团“常乏食，死者过半”，另一方面由于匈奴对西域犹有影响力，汉使必须给西域小国币帛才能得到食物，更有甚者“禁其食物以苦汉使”，使“汉使乏绝积怨，至相攻击”。李广利平定杀害汉使的大宛以后，汉使在西域丝绸之路的待遇才大为改善。此后刘彻又派了十多批使团出使大宛以西各国，求奇珍异宝，并宣扬平定大宛之威德。

张骞第一次出使西域之际，曾在大夏看到汉朝蜀地特产蜀布和邛竹杖，发现了一条经由身毒和西南夷的与蜀地相通的商贸道路，是为南方丝绸之路。刘彻得知后，命王然于、柏始昌、吕越人等出使身毒，但被西南夷中的昆明夷所阻，未能到达身毒。元狩三年（前120年），刘彻在长安开凿昆明池，以备在滇池作战。昆明虽然后来被汉朝击溃，但仍不断作乱、阻碍使者，使刘彻未能打通南方丝绸之路。

刘彻平定南越以后，海上丝绸之路亦纳入汉朝视野，都元国、邑卢没国、谌离国、夫甘都卢国、黄支国等都通过海上丝绸之路与汉朝往来。