秦二世元年（前209年），秦末农民起义爆发，这时，沛县令也想响应起义，萧何和曹参当时为沛县吏，他们劝县令将本县流亡在外的人召集回来，一来可以增加力量，二来也可以杜绝后患。县令觉得有理，便让樊哙去邀请刘邦，刘邦当时已拥数百之众。然而此时沛令却又后悔了，害怕刘邦回来不好控制，弄不好还会被他所杀，等于是引狼入室。所以，他命令关闭城门，并准备捉拿萧何和曹参。二人闻讯赶忙逃到了城外，刘邦闻此，于是将一封信射进城中，鼓动城中百姓起来杀掉出尔反尔的县令，大家一起保卫家乡。

百姓对平时就不太体恤他们的县令很不满，杀了县令后开城门迎进刘邦，萧何、曹参都是文吏，担心身家性命，深恐举事不成，被秦朝诛灭九族，就竭力推举刘邦来领导大家起事。大家推举他为沛县县令，依楚制称作沛公。刘邦便顺从民意，设祭坛，立赤旗，自称赤帝子，很快义军扩充到三千人。此时，已经是秦二世元年（前209年）的十月，刘邦已经四十八岁或三十九岁了。

雍齿叛丰

刘邦起事后，立即开始攻略周边郡县，先是攻打胡陵、夺下方与，与泗水郡监平大战于丰邑，将其攻破。这时泗水卒史周苛、周昌兄弟加入到刘邦阵营。接着令雍齿守丰，自己率领军队进入薛县，与秦军大战。郡守壮战败，逃至戚，刘邦麾下的左司马追斩壮。

接着刘邦率军返回亢父、方与，以曹参镇守方与县。这时魏相周巿来攻方与，曹参率军迎击，但雍齿却据丰邑降魏。刘邦大怒，举兵攻丰，不能将其攻克。恰在此时，刘邦又患病，只得还军沛县。

张良初从

这时，刘邦听说东阳宁君与秦嘉在留县（今沛县东南）立景驹为楚假王，于是投奔景驹，欲借军攻丰邑。在去投奔景驹的路上，遇见了也要投奔景驹的张良。两人于是兵合一处。张良与刘邦二人见面后，一交谈，两人大有相见恨晚之意。于是张良放弃投奔景驹的念头，直接投奔到刘邦这边。刘邦以张良为厩将。

再夺丰邑

这时秦朝章邯的部将司马夷攻略楚地，屠戮相县（今安徽淮北市），到达砀县（今永城芒山镇）。于是刘邦与东阳宁君率军向西，迎击司马夷，在萧县西与秦军展开战斗，结果不利，刘邦与东阳宁君退至留县。补充军队和粮草后，再次进攻秦军，三天攻下砀县，得到军卒六千人。接着乘胜攻取了下邑（今安徽砀山）。

这次，刘邦认为自己军队差不多，从下邑出发，再次攻丰，结果仍然没攻下。之前，原楚国贵族的后代项梁、项羽在吴中（今江苏苏州）起兵，实力强大[56]。到此时，刘邦听说项梁在薛县，于是留下军队包围丰邑，自己率领一百余骑至薛县见项梁。项梁为刘邦增兵五千、五大夫将十人，三攻丰邑。雍齿不敌，逃奔魏国。

与立怀王

刘邦从属项梁一个多月后，项羽攻下襄邑也还至薛县。当陈胜死亡的消息被证实，项梁把别将全都召回薛县，采纳范增的建议，立战国时楚怀王的孙子熊心为楚王，仍号楚怀王，定都盱眙。

平复魏地

拥立楚怀王后，项梁率军北上救齐赵，在亢父、东阿大破秦军。这时齐军因田间、田都、田角的缘故，引兵返回齐国。只有楚军追击秦军。

在这期间刘邦军团与秦将章邯的车骑部队交战，将其击退，平复蒙邑、虞县、爰戚县、东缗县、栗县、啮桑县、宛朐县、单父县等大量秦军占领的魏国城池，史称“定魏地”。

刘项合兵

项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽为帅，率楚军一部攻城阳。刘项二人率军攻下城阳（即成阳，今山东菏泽市东），屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军。秦军这时得到补充，军势复振，守濮阳、环水。刘项二人不与之战，绕过进攻定陶。定陶未攻下，向西攻打雍丘（今杞县）。曹参大破秦兵，斩杀三川守李由，并俘虏秦侯一人。

之后，刘项二人回攻陈留，未下。这时章邯大破项梁于定陶县（今山东定陶），项梁战死。刘项二人大惊，两人商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而刘邦军驻砀郡。

统筹砀郡

项梁之死，使诸侯震怖。而秦军更是挟战胜余威常追亡逐北。章邯经过一连番胜利，认为楚国已不足虑，于是北上进攻赵国。攻下邯郸后迁其民于河内。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。

楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，将吕臣与项羽的军队合并起来自己统领。封刘邦为武安侯，升任砀郡长（郡守），统率砀郡兵马；项羽为长安侯，任鲁公。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来。

刘邦此时已统筹整个砀郡旧魏地区兵力，其地位实际比项羽的县公（县令）要高。