从1792年起，叶卡捷琳娜患病，健康状况急剧恶化。波将金逝世对她的打击很大，此外第三次瓜分波兰和对土耳其的战争使她消耗了大量精力。

1796年9月，叶卡捷琳娜病倒，卧床不起。11月6日凌晨，叶卡捷琳娜二世病逝。长子保罗继位，史称保罗一世。

假如我能够活到二百岁，全欧洲都将匍匐在我的脚下;如果我们不同意减少残酷性和改善人们不可忍受的生活状况，那么尽管我们反对，他们自己迟早也会这么做的;治理俄罗斯这样幅员辽阔的国家，只能用专制君主制，舍此皆为下策——叶卡捷琳娜二世

望着大大扩张了的俄国版图，叶卡捷琳娜豪情万丈地说：“假如我能够活到二百岁，全欧洲都将匍匐在我的脚下!”

叶卡捷琳娜早年曾读过许多西欧启蒙思想家的作品，在流行“开明专制”的时代，她也使自己成为这一时髦的追逐者，即位之后与伏尔泰有过密切的书信联系，还曾资助过“百科全书派”的代表人物狄德罗。她兴办各类学校，提倡文学创作，对资本主义工商业的发展采取鼓励的政策，取消对贸易的限制等，但在沙皇这个专制主义宝座上坐热之后，她的思想逐渐改变了。

叶卡捷琳娜二世使得俄罗斯领土扩张，加剧了俄国的社会矛盾，也使得广大劳苦大众更加的不满，因此爆发了普加乔夫起义，最终在1796年11月6日的凌晨时分因中风而去世了，不过她的才干和声名使得她闻名海外，是俄罗斯人心中的一代英主。