元至正十五年六月，邓愈随朱元璋渡过长江攻克采石，占领太平，立足未稳，即遭到元朝水陆两路大军的包围。水路元军由蛮子海牙率领，封锁采石渡口，堵住朱元璋的退路;陆路元军由陈埜先率领，围攻太平。朱元璋率军与敌奋战，但未能取胜，形势十分不利。这时，邓愈和徐达率一支轻骑绕到敌人的背后，进行突然袭击，生擒了陈埜先。蛮子海牙见形势不妙，狼狈而逃。邓愈率军乘胜追击，连续攻克了溧水、溧阳、集庆、镇江。邓愈因战功卓著，被晋升为广兴冀元帅。
接着，邓愈又带兵攻打广德州，元朝长枪元帅谢国玺赶来争夺，被邓愈军打退。为了扩大地盘，邓愈进而移军镇守宣州，准备攻打徽州。他在进攻徽州之前，首先占领了徽州外围的绩溪、休宁，再与胡大海联合作战，一举攻下了徽州。元朝江南地方武装头领杨完者自恃有十万军队，赶来争夺徽州。邓愈与胡大海率军出城分道迎战，将敌击退。邓愈连战皆捷，声威大震。
敌婺源副守将汪同慑于邓愈的声势，暗中与其联合。邓愈即派骁将王弼、孙虎等进攻婺源。随后，邓愈又同李文忠、胡大海联合进攻建德，沿途攻下遂安、淳安，又一鼓作气攻克建德。这时杨完者纠集徽州之役后的残兵败将，想与邓愈再决雌雄。交锋的结果，邓愈生擒杨完者部将李副枢，三万敌兵被迫投降。因邓愈屡战屡胜，朱元璋晋其为佥书行枢密院事。此后，邓愈率军镇守饶州，与割据势力陈友谅毗邻，多次打退陈友谅军的侵犯。不久，他又被任命为江南行省参政兼总各翼军马。
元至正二十ー年，邓愈根据朱元璋的命令，夺取陈友谅的战略要地洪都，率军进驻临川的平塘。朱元璋再派部将吴宏率兵进攻临川。吴宏遣使招降驻守临川的陈友谅部将邓克明，邓克明拒降。但邓克明畏惧邓愈，遂施以缓兵之计，派使赵平塘游说，愿献地于邓愈。邓愈察知这是邓克明的诈谋，即率精锐夜驰二百里，攻其不备，一举占领临川。邓克明单骑逃亡傍邑，自知战必败，使将抚州四路十八县的大印交出，归降邓愈。邓克明兵败，统领龙兴路(后改为洪都)的陈友谅的丞相胡廷瑞，已势单力孤，也投降了邓愈。朱元璋遂任命邓愈为江西行省参政，镇守洪都。
避敌锐气 坚守洪都
元至正二十三年四月，陈友谅造大楼船数百艘，乘朱元璋北上援救小明王韩林儿之机，以号称六十万大军围攻朱元璋的战略要地洪都。邓愈在攻取洪都之后，为了防范陈友谅从水路进攻，早已采取了许多积极御敌的措施。他除了准备火铳、炮石、大箭等守城武器之外，还组织军民把洪都城靠近江边的一段作了移动，使敌舰不能直接靠近城池。
陈友谅的大船驰抵洪都城下，即把洪都城围得水泄不通，大有“黑云压城城欲摧”之势。邓愈根据陈友谅兵强马壮、锐气正盛的情况，决定采取避敌锐气、固守城池、耗敌兵力、持久作战的战术。他命诸将分头坚守各处城门，自己负责最要害的抚顺门。陈友谅亲率主力攻抚顺门，邓愈且战且竖御城木栅，并在城上不断发射炮石、火铳、檑木、火箭，杀伤敌兵甚众。
守城将士在邓愈的指挥下，团结一心，越战越勇，多次打退敌军的进攻。愈与将士们同甘共苦，昼夜奋战，陈友谅围攻洪都达八十五天尚未攻下。陈友谅军久战不胜，日趋疲惫，士气低落。七月，朱元璋率兵二十万解救洪都，陈友谅见朱元璋大军赶来，遂退至鄱阳湖，战略要地洪都城终于得到保全。不久，朱元璋引兵与陈友谅军在鄱阳湖上大战三十六日，打败陈友谅军。
陈友谅在洪都和鄱阳湖被朱元璋打败，实力消耗殆尽，已无力与朱元璋争雄。但是，他的残余势力还占据着赣江流域的临江、吉安、赣州，南安、韶州等地。朱元璋即派常遇春、邓愈率兵消灭这些残余势力，以便集中兵力解决东吴割据势力张士诚。
元至正二十四年，邓愈和常遇春商定先取临江，后取吉安。这两地都有敌重兵驻守，并有外围防线。邓愈率兵进攻临江外围的永丰，打败陈友谅部将邓志清。占领永丰后，又相继攻克沙坑、麻岭、牛坡等营寨，最后攻下临江。不久邓愈和常遇春合军全力进攻吉安。吉安守将饶鼎臣，剽悍有胆略，人称“饶大胆”。
邓愈和常遇春共议制敌之策，认为：作战方法要因人而异，对于饶鼎臣这样的悍将，不应力取，而应以智取为上。常遇春遂派使者去见饶鼎臣，扬言要先取赣州，暗中窥伺饶鼎臣的行动。饶鼎臣中计，连夜弃城走安福。邓愈和常遇春遂即杀了一个回马枪，还兵攻取吉安，又连续攻克赣州、南安、南雄、韶州诸城。邓愈因功晋升为江西行省右丞。
明太祖洪武三年，邓愈以征虏左副将之职，随大将军徐达追剿元朝残余势力于定西。元将扩廓帖木儿屯兵与定西西北的车道岘，与明军对峙。邓愈率兵直取其垒，将扩廓帖木儿打败。扩廓帖木儿全军覆没，仅与妻子、随从数人逃奔和林。随后，邓愈又率兵攻克河州，并对未降之敌进行分化瓦解：徘徊者予以招抚，抵抗者则集中兵力征伐。他采取这一策略，先后招降了吐蕃诸酋长、宣慰何锁南普等头领。邓愈在甘肃西北转战数千里，然后凯旋。因其功勋卓著，朱元章授他为开国铺运推诚宣力武臣，特进荣禄大夫、右柱国，封卫国公。食禄三千石，赐以铁券。
洪武十年，吐蕃残部抢劫乌斯藏贡使辎重。邓愈任征西将军，兵分三路，深入吐蕃腹地，追杀至昆仑山，俘斩万人，获马、牛、羊20余万，招降诸国，开辟疆土数千里。朱元璋见到捷报，降旨嘉奖邓愈，赐红蟒暖袍一件，玉带一围。十月，凯旋到达寿春。不久，因病去世，年仅41岁，当时是洪武十年十一月初九日。
朱元璋听到消息大哭，停朝3日，亲迎灵柩祭奠，并追封邓愈为宁河王，谥号武顺，肖像挂在太庙中享祭。他还亲自选择墓地，把邓愈安葬在南京雨花台西安德门里的西山，墓前置六对石翁仲石马，山上遍植松柏，禁止樵猎。朱元璋追忆邓愈的战功时，对礼部尚书朱梦炎说：“友德随我二十二年，东征西讨，尝尽辛苦，镇守八州，有功无过。你当撰文刻诸石上，以昭不朽。”
邓愈的墓碑上刊文日：“王器量宏伟，沉毅简重，谦恭慎密，奉公守法，临大敌而不惧，有大功而不矜;又能礼贤下士，宽惠待人，事母夫人能至其孝，抚弟幼孤能至其爱，不独有将略之雄，兼有君子之行，宜乎为国元勋，光辅帝业。”朱元璋并为邓愈像题辞：“天生元辅兮辅我定乎九州，溯其功勋德业兮实无人以可侔，垂凛凛于尺幅兮直与河岳而长流。”并命将邓愈的丰功伟绩载入《洪武功臣录》，以垂不朽。
邓愈：明朝开国名将 衷心为主深得朱元璋赏识和重用 曾一战为明朝圈回千里国土 死后朱元璋失声痛哭
邓愈戎马一生，征战西北，至今仍有遗迹可寻。今甘肃兰州境内钢筋铁骨、颇具威仪的“天下黄河第一桥”桥边，耸有一根最初建桥时遗下的铁柱子，称“将军柱”，凝神看去，依稀可见柱上刻有“洪武九年，岁次丙辰，八月吉日，总兵卫国公建斯柱于浮桥之南，系铁缆一百二十丈”的字样。六百多年过去了，邓愈的雕像巍然屹立在古泗水河畔。邓愈以他不朽的功勋，卓越的军事和政治天赋，常常在危难时刻，临危不惧，以少胜多，至今依然是威名远播，是那个时代杰出的人