周昌，原本和刘邦是老乡，和堂兄在泗水郡的监狱当狱卒，是一个小人物。刘邦起兵之后，率领兵马攻打泗水郡，泗水郡很快宣布攻破，周昌也就丢了这份工作，兄弟俩只好跟着刘邦打天下。之后跟随刘邦入关，推翻秦朝的统治，与项羽争夺天下，刘邦成立西汉开国皇帝后，封她为御史大夫和汾阴候。

　　与萧何、曹岑相比，周昌的职位确实不高，但是他为人性子耿直，经常敢说实话且语出惊人，因此，萧何与曹参都对他礼让三分。因为知道他这是性格使然，并非恶意为之。有一次，周昌在刘邦的午休时间进宫上奏，一进门就看到刘邦与戚夫人打情骂俏，立马掉头就走。

　　刘邦怕在老乡心里留下坏印象，追上去将周昌放倒问他，自己是什么样的皇帝，周昌理直气壮地说，刘邦与夏桀、商纣没什么两样。刘邦尴尬一笑，知道他直来直去的性格，不像其他人那样阿谀奉承，更加欣赏他了。

　　一回生二回熟，周昌在一次顶撞刘邦是在几年之后，刘邦觉得太子刘盈性格懦弱，于是想废掉刘盈，另立戚夫人的儿子为太子。许多大臣对于这个提议都是反对的，但是刘邦一个都不采纳，此时周昌出场了，也是反对另立太子，还与刘邦激烈争辩。

　　被问到反对的理由时，周昌本来就有口吃的毛病，着急得脸红脖子粗，硬是憋不出一个字来，结果却把刘邦逗笑，采纳了他的意见。这件事过后，太后吕雉听闻是周昌的功劳，于是在见到他本人时，亲自下跪感谢，若不是因为他，自己儿子的位置早已不保。

　　太子之事告一段落后，戚夫人的儿子刘如意被封为赵王，当时如意年仅10岁，刘邦担心自己死后儿子孤苦无依，对此事非常担忧。结果周昌的手下赵尧年献了一计，让刘邦找一个强硬的人当相国，这个人必须是吕后、太子和百官都敬佩的才行。于是，周昌成了最合适的人选。

　　周昌得知此事后，在刘邦面前哭得稀里哗啦，他一心追随陛下，现在却把他扔给诸侯国，心里一百个不愿意啊。刘邦听后也眼眶红红，实话告知周昌，他这样做是担心赵王没人照顾，周昌是唯一值得信任的人，只能委屈你了，于是周昌去了赵国当相国。

　　刘邦所料不错，他去世后吕后就开始赵王下手，三翻四次下令赵王进京，结果被周昌识破诡计，让赵王装病不去。最后吕后想出一招，先把周昌召进宫待一段时间，再召唤赵王进来，结果赵王被吕后害死了。因为此事，周昌觉得有愧于先皇的托孤，终于闷闷不乐，三年后也去世了。