正当桓玄得意之际，一连串的打击接踵而至：先是被他视为左膀右臂的兄长荆州刺史桓伟突然病死；接着殷仲堪的余党、新野人庾仄合众七千，起兵襄阳，赶走了守将冯该；南蛮校尉庾彬等人谋为内应，江陵震动；桓玄之侄桓亮也以讨伐庾仄为名，乘乱起兵罗县，自称平南将军、湘州刺史。这两次事件虽很快被平定下去，但却给桓玄以巨大的精神压力。与此同时，北府兵的中级将领刘裕、何无忌等人又正在酝酿起兵，无疑给桓氏政权造成了最严重的威胁。形势在逆转，如不赶快禅代，皇帝梦难免成为泡影。桓玄急不可待，但北府兵的将士们是否答应是能否成功的关键。于是他派堂兄桓谦赶赴彭城，试探地问刘裕：“楚王功高德重，朝廷的意思是想禅让，你们以为如何？”老奸巨猾的刘裕回答：“楚王是宣武之子，勋德盖世，晋王室衰微，早失民望，趁机禅代，有什么不可以！”桓玄得到报告，便放下心来。403年十二月三日，桓玄逼迫司马德宗（晋安帝）禅位给他，并即皇帝位于姑孰，可是在登基时却发生了一个小插曲：由于桓玄身体过重，结果在登位时一下子坐塌了宝座。百官都不知所措，幸亏殷仲文急中生智说：“这是因为圣德深厚，大地承载不了啊。”这才解了围。

桓玄改年号为永始。迁司马德宗于寻阳，封为平固王；追尊其父桓温为宣武皇帝，庙号太祖；立其妻刘氏为皇后，大封桓氏兄弟子侄为王，文武加官进爵。随后迁居建康宫，修缮宫室，大兴土木。为显示皇帝的尊严，特命工匠制作一辆特号大车，车内可坐三十人，用二百人推着走；为炫耀自己的聪明，百官奏事或一字写得不合体，或语句有些毛病，都要挑出来指摘一番，甚至贬官降职。事必亲躬，或亲自安排值日官，或自选令史一类的小官，诏令一道接一道，主管官员应接不暇。而朝纲大事不抓，法度不立，奏案堆积如山。他又喜欢游猎，常常夜以继日，性情又急躁，呼召严厉，刻不容缓，宫禁内一片喧哗，不成体统。百姓疲累，朝野劳瘁，怨怒思乱者十有八九。

404年二月，刘裕经过周密部署后，联络北府兵将领刘毅、何无忌、刘昶、刘道规、诸葛长民等人，纠集了可怜巴巴的一百多人起兵讨桓玄。桓玄的手下听说刘裕等一百多人就敢于造反，都不把他们放在眼里，只有桓玄非常担心地说：“刘裕是当世的英雄，从前赌博的时曾输得让别人当街打屁股，刘毅从前家里穷得一担米都没有，赌博的时候还敢下百万的赌注，何无忌和刘裕脾气相投，从小就是一块的赌友，三个人都是赤裸裸的赌徒，抱着不输光就通吃的心理造反，怎能说不可怕？（对对手倒是了解得非常透彻，可是为什么没有早对他们做出防备？）”就派出重兵渡江前来围剿。

二月二十七日，刘裕派何无忌扮成朝廷使者，率一百多人赚开城门，一举攻入京口，斩徐州刺史桓脩；进而攻广陵，杀青州刺史桓弘。没多久，就有一千七百多北府兵里退役的老兵油子前来投奔刘裕。刘裕率兵直扑建康，三月，在极为不利的情况下战胜前来抵抗的桓军，阵斩著名猛将吴甫之、射死皇甫敷，到达建康城下。桓玄又急又气，命桓谦、卞范之率兵二万出城御敌。刘裕在战船上就下令士兵饱餐一顿，把剩下的粮食都扔到长江里，以示有去无回，两军在建康城外展开决战。桓玄军虽然人多，但军官很多都是北府兵出身，知道刘裕的厉害，任桓玄怎么催就是不上前。刘裕军站位在上风，趁机放火，桓玄军大乱，自相践踏，刘裕率众突击，桓谦诸军顷刻间溃散。桓玄闻报，匆匆携带儿子桓昇、侄子桓濬，在几千亲信的护卫下，从南掖门仓惶出逃。路遇参军胡藩，胡藩劝他组织抵抗，桓玄一言不发，只顾用马鞭指天，意思是说“天亡我也！”然后策马疾驰，直奔石头城，乘船浮江西去。沿途忍饥挨饿，有时整天吃不上一顿饭，左右弄来一些粗粮，咽不下去，几岁的小儿子桓昇在他胸前背后使劲按摩，桓玄悲不自胜。

桓玄一行逃到寻阳，江州刺史郭昶之提供器用、兵马，这才松了一口气。于是挟司马德宗继续西逃，途中自己作起居注，叙述如何抵御刘裕事，自吹算无遗策，只因诸将违背节度，以致造成败局，并非用兵的过错云云，却把御敌大事抛到了九霄之外。四月，桓玄一行逃到江陵，荆州刺史桓石康迎入帐内。喘息未定，即忙着派人在城南搭造帐篷作为临时宫室，重新署置百官，又大兴刑罚，借以在大败之余重树个人威权，震慑百官将士。大臣殷仲文力谏，桓玄怒气冲冲地说：“汉高祖、魏武帝用兵多次战败，那只是诸将的过失。现今天文对我不利，所以把都城迁回荆楚。而小人愚昧，妄生是非，乱发议论，正应该凶猛一点，哪能施行宽政？”荆州各郡的郡太守们得知桓玄流亡，有人赶紧献媚取宠，派人上表敬问起居，桓玄一概不接受，命令重新上表，庆贺迁徙新都。

荆楚毕竟是桓玄的老巢，不出一月，桓玄收集兵众二万和大批的楼船、器械，又开始得意起来，自负地对左右说：“你们都是从清显的仕途上跟随我的，京都那帮窃权盗位的人将要谢罪军门，到时看着你们凯旋进入石头城，这与神仙相比，又有什么不同！”就在桓玄得意时，刘裕派遣刘毅、何无忌、刘道规率兵追至湓口，桑落洲一战，大败江州刺史郭昶之、游击将军何澹之、江夏太守桓道恭等人，进军寻阳。寻阳上控荆楚，下制建康，是长江中游的战略要地，势在必争。五月，桓玄自江陵急率舟师东下，双方大战于武昌附近的峥嵘州。桓玄所率将士数万，对方不满万人，但却担心吃败仗，常常在座舰旁边停着几艘快船，以备败走，全军毫无斗志。刘毅紧紧抓住战机，乘风纵火，率军奋勇出击，大获全胜。桓玄命人烧毁辎重，连夜狼狈逃去。

桓玄再次逃回江陵城，众人见大势已去，人心惶惶，虽令不行，城内一片混乱。桓玄走投无路，打算逃往汉中投奔梁州刺史桓希。一天深夜，收拾停当，遂率亲近心腹数百人骑马出城西走，刚刚到达城门，左右于黑暗中挥刀向桓玄砍去，没有砍中，秩序顿时大乱，左右心腹互相砍杀，死尸交横于路。桓玄心惊胆颤，勉强逃到船上。恰在这时，益州刺史毛璩派从孙毛祐之。参军费恬率领二百人护送弟弟毛璠的灵柩来江陵安葬，毛璩之侄毛脩之时为桓玄屯骑校尉，趁机骗诱桓玄入蜀，桓玄无计可施，只好同意。船行至江陵城西的枚回洲，毛祐之、费恬突然向桓玄开弓放箭，矢如雨下，幸臣丁仙期、万盖等人急忙用身子挡住，都被射死，桓玄受了轻伤。益州都护冯迁随着抽刀砍来，桓玄从头上拔下一枚玉导送给他，心惊肉跳地质问：“你是什么人？敢杀天子！”冯迁回答说：“我杀天子的贼罢了！”说完，手起刀落，人头坠地。同时被杀的还有桓石康、桓脩等人，桓昇被擒，斩于江陵城。

桓玄篡晋，是东晋门阀政治的尾声。这个短命政权终于被刘裕推翻。桓玄从称帝到兵败出逃，共经八十天；从称帝到被杀，前后不到半年，死时年三十六。桓玄死后，堂兄桓谦、桓石绥等人仍坚持抗争达五、六年之久，直至410年才宣告全部失败，桓氏家族彻底覆灭。

桓玄有一定的才能，他于晋朝日薄西山之际取而代之，如果能励精图治，也许还真能建立起一个稳定的新王朝。可是他的所作所为表明他只不过是一个鼠目寸光的花花公子，而他一生努力结果只不过是为刘裕当了垫脚石。

附桓玄诗二首：

登荆山诗

理不孤湛。影比有津。曾是名岳。明秀超邻。

器栖荒外。命契响神。我之怀矣。巾驾飞轮。

南林弹诗

散带蹑良驷。挥弹出长林。归翮赴旧栖。乔木转翔禽。

轻丸承条源。纤缴截云寻。落羽寻绝响。屡中转应心。