211年，曹操的注意力转向陕甘的韩遂、马超，出兵关中，威胁益州。益州的割据军阀刘璋头脑发昏，竟然请刘备出兵协防。一代枭雄刘备没有放过这个送上门的大礼，他一口答应，率军入川，随即和刘璋大打出手。经过三年苦战，刘备占领了除汉中以外的全部益州，而荆州则交给关羽防守。曹操的威胁一解除，孙刘的矛盾就来了。

　　此时，孙权向刘备提议，要求刘备把手中的荆州交还给东吴，刘备自然不会答应。刘备从孙权手中得到的只是南郡的北部(尚不包括襄阳)，按理来说必须归还，但是南郡是联系荆州和益州的交通枢纽和军事重镇，刘备自然不愿意放弃。至于江南四郡，则和孙权没有任何关系，在“有枪就是草头王”的游戏规则下，谁先打下来就是谁的，当然也不能让给孙权。

　　孙刘联盟就此出现了巨大的裂痕。在要求被拒绝的情况下，孙权出兵袭取了长沙、零陵、桂阳三郡，刘备则和关羽合兵来争，双方为此剑拔弩张，一场大战在所难免。关键时刻，已经在陕甘得手的曹操出兵汉中，出乎意料地扮演了“和事佬”的角色。刘备担心丢掉益州，向孙权求和，孙权也没有必胜的把握，于是两家重新划分了荆州，以湘水为界，湘东的长沙、江夏、桂阳三郡属于孙权;湘西的南郡、零陵、武陵属于刘备。对孙刘双方来说，这个结果还是比较公允的，但孙权的要求没有全部得到满足，在他看来，荆州居东吴的上游，对东吴是一个巨大的威胁，必须控制江陵，把刘备的势力赶出荆州。

　　219年，刘备和曹操为了争夺汉中展开激战，曹操重兵屯集汉中，刘备的军事压力很大。为了配合刘备的汉中战役，调动曹操主力东来，荆州方面的关羽从江陵出师北伐，在襄阳歼灭曹军三万余人，威震华夏。在陷入两线作战的状况下，曹操权衡了汉中和襄阳的轻重，决定放弃汉中，扼守秦岭，阻止刘备进兵关中，主力回师东进，迎战关羽。于是刘备得到了汉中，势力发展到极盛。

　　这时，关羽在战略意图已经实现的状况下，没有及时退回荆州防地，进退犹豫不决，对孙权的野心又警惕不足，终于一失足成千古恨。

　　这年冬天，师老兵疲的关羽在襄阳败于曹操，孙权则乘机派吕蒙攻取觊觎已久的湘西三郡，关羽撤退途中被孙权擒杀，刘备的势力被完全从荆州驱逐出去。至此，孙刘联盟彻底破裂，诸葛亮从荆州和益州两路北伐的战略设想也宣告破灭。