当时齐王李元吉也善于使马槊，听说尉迟敬德的本领后，很不以为然，要求与尉迟敬德比武。比武前，李元吉命令部下将槊刃去掉，以竿相刺。尉迟敬德说：“纵使加刃，终不能伤。请勿除之，敬德槊谨当却刃。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)两人交手后，李元吉多次以槊刃刺向尉迟敬德，都未能刺中。在一旁观战的李世民：“夺槊、避槊，何者难易？”尉迟敬德答道：“夺槊难。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)于是李世民命尉迟恭夺李元吉之槊。李元吉执槊跃马，志在刺之，不料尉迟敬德片刻之间便三夺其槊。李元吉向来骁勇，虽然叹服其技艺，但也甚以为耻。
　　秦王李世民由于长年在外征战，所以选千余精锐骑兵作为亲兵，皆着黑衣黑甲，号称玄甲队。每次冲锋陷阵，李世民都披上黑甲亲率玄甲队作为先锋，伺机进击，所向披靡，敌人畏惧。尉迟敬德归唐后，与骁将秦叔宝、程知节、翟长孙共同统领玄甲队，保护李世民。武德四年(621年)正月，屈突通与赞皇公窦轨带兵巡营，猝与王世充军遭遇，交战不利，李世民即率玄甲队驰赴救援，大败王世充军，俘其骑将葛彦璋，斩俘6000余人，王世充逃回洛阳。
　　三月，夏王窦建德率10 余万大军西援洛阳，水陆并进，与王世充部将郭士衡数千人会合，进屯虎牢(今河南荥阳汜水镇西)东广武山，并在板渚(今河南荥阳高村西北牛口峪附近黄河南岸)筑宫，与王世充相呼应，威胁唐军侧背。李世民命齐王李元吉等继续围困洛阳，亲率精兵步骑3500人于二十五日进驻虎牢。
　　二十六日，李世民率骁骑500出虎牢，在其东20多里处侦察窦建德军营，沿途设伏，令李世绩、程知节、秦叔宝分别统领。然后与尉迟敬德仅带4骑继续前进。李世民对尉迟敬德说：“吾执弓矢，公执槊相随，虽百万众若我何！”又说：“贼见我而还，上策也。”(《资治通鉴·卷第一百八十九》)在离其营3里处，猝与窦军游骑相遇，李世民于是大呼“我秦王也”，引弓射杀一将。窦建德军中大惊，窦建德急忙派五六千骑兵前来追逐。4名骑兵见状大惊，李世民说：“汝弟前行，吾自与敬德为殿。”(《资治通鉴·卷第一百八十九》)于是尉迟敬德随李世民殿后，且战且退，当追兵将要追上时，便引弓射杀一人。追兵见状惧而止步，随后又追来，如此再三，每次都有死者，李世民前后射杀数人，尉迟敬德在保护李世民的同时，也杀十余人，窦建德军不敢再逼。待李世民将追兵引入伏击处，李世绩等奋起进击，大破之，并斩首300余级，俘其骁将殷秋、石瓒。
　　窦建德军被阻于虎牢东月余(一说20余日)不得西进，几次小战又都失利，将士思归。五月初二，窦建德军倾巢而出，擂鼓挑战。时王世充侄子王琬在窦建德军中，骑着隋炀帝的骢马，铠甲甚鲜。王琬骑着骢马故意到阵前炫耀于众。李世民是爱马之人，不禁赞叹道：“彼之所乘，真良马也。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)尉迟敬德见状，便请求将马抢过来。李世民急忙制止道：“岂可以一马丧猛士？”(《资治通鉴·卷第一百八十九》)但尉迟敬德决心已定，率高甑生、梁建方直入窦军，擒王琬，引宝马而归，窦军虽众，却无人敢挡。待到中午，窦军饥疲思归，李世民见时机成熟，遂下令出击，窦军士卒迅速崩溃，窦建德也为唐军所俘。唐军主力回师洛阳，王世充见大势已去，被迫于五月初九率太子、群臣等2000余人投降。

七月，窦建德旧部刘黑闼起兵反唐(参见刘黑闼起兵反唐之战)，很快占据河北大部郡县和河南部分地区(参见刘黑闼攻唐河北之战)。九月初四，突厥又入侵原州(治平高，今宁夏固原)，唐以尉迟敬德为行军总管，将其击退。十二月十五日，李世民命奉命征讨刘黑闼。
　　武德五年(622年)三月，李世民和在洺水以南扎营。刘黑闼多次挑战，李世民均坚壁不战，以挫其锋。此时双方已相持60余日，刘黑闼暗中率军袭击李世绩军，李世民率略阳公李道宗袭击刘黑闼军侧后以救援李世绩，结果被刘黑闼包围。此时尉迟敬德率勇士冲入包围，大破帮阵，将李世民和李道宗救出。二十六日，唐军大败刘黑闼，刘黑闼逃入突厥。随后尉迟敬德又随军平掉响应刘黑闼的徐圆朗。尉迟敬德因功被授予秦王府左二副护军。
　　唐统一大业基本完成后，北方的突厥不断南侵，成为唐朝的主要敌人，尉迟敬德在与突厥的作战中也屡立战功。早在四年九月，尉迟敬德便曾击退过突厥军。武德六年 (623年)七月初九，突厥侵犯原州。十一日，进攻朔州，右武侯大将军李高迁被击败，尉迟敬德奉命带兵救援。武德七年(624年)七月十二日，突厥袭扰陇州(治汧源，今陕西陇县)，尉迟敬德(时任护军)再次奉命进击突厥。
　　从太原起兵到统一全国过程中，李世民屡建奇勋，威望很高，并形成了以秦王府谋士和勇将为核心的实力雄厚的政治集团，秦叔宝便是其中之一，对太子李建成构成严重威胁。李建成为保住太子地位及皇位继承权，与齐王李元吉结交，共同反对李世民。武德七年六月，李建成乘李渊去仁智宫(在今陕西宜君境)避暑，指使亲信杨文干发动叛乱，企图除掉李世民，夺取帝位，但叛乱被很快平息，李建成也受到唐高祖李渊训斥。武德九年(626年)六月，李建成在夜宴酒中下毒，致使李世民心中暴痛，吐血数升。
　　鉴于秦王府多骁将，李建成、李元吉欲收买诸将，以为已用。由于尉迟敬德是李世民手下大将，所以便先向尉迟敬德下手。李建成首先用高官厚禄收买尉迟敬德，派人以他说：“愿迂长者之眷，敦布衣之交，幸副所望也。”并赠金银器物一车。但尉迟敬德不为所动，推辞道：“敬德起自幽贱，逢遇隋亡，天下土崩，窜身无所，久沦逆地，罪不容诛。实荷秦王惠以生命，今又隶名籓邸，唯当以身报恩。于殿下无功，不敢谬当重赐。若私许殿下，便是二心，徇利忘忠，殿下亦何所用？”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)李建成闻讯大怒不已，从此不再与尉迟敬德往来。事后，尉迟敬德将此事告诉李世民，李世民对他说：“公之素心，郁如山岳，积金至斗，知公情不可移。送来但取，宁须虑也。若不然，恐公身不安。且知彼阴计，足为良策。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)李元吉等深忌尉迟敬德，知道他在李世民身边要想除掉李世民就非常困难，见软的不行，便来硬的。李元吉派刺客去行刺尉迟敬德，尉迟敬德知道后，故意把几重门都大开，自己则安卧不动，刺客几次潜入尉迟敬德庭院内，见此情景反而不敢下手。李元吉见行刺不成，便在唐高祖李渊面前陷害他，李渊也正想剪除李世民的羽翼，便下诏将尉迟敬德逮捕，准备问斩。李世民闻讯赶忙营救，经多方面周旋，才将尉迟敬德释放。这样，李建成、李元吉对尉迟敬德的软硬兼施均未得逞。李建成、李元吉收买程知节、段志玄等秦府勇将的计划也没能成功(而李世民却用重金收买了李建成部将常何和太子率更丞王晊)。于是改为陷害秦府谋臣房玄龄、杜如晦，二人被唐高祖李渊逐出秦府。此时李世民的心腹只剩下长孙无忌尚在秦府中，尉迟敬德、长孙无忌与雍州治中高士廉、左候车骑将军侯君集等日夜劝李世民杀李建成、李元吉，但李世民仍犹豫未决。
　　时突厥郁射设率数万骑兵入塞，围攻乌城(今山西盂县西北)。李建成乘机推荐李元吉代李世民督诸军北征，李渊命其率右武卫大将军李艺(为太子党人)等前去救援。李元吉奏请抽调秦府勇将尉迟敬德、程知节、段志玄和秦叔宝等随军，以消弱李世民实力，然后乘机将其除掉。李世民从王晊那里得知李建成欲於为李元吉饯行时杀害他，便将此事告诉了秦府的文臣武将。尉迟敬德知道后，便与长孙无忌一起劝李世民：“大王若不速正之，则恐被其所害，社稷危矣。”李世民听后叹息道：“今二宫离阻骨肉,灭弃君亲，危亡之机，共所知委。寡人虽深被猜忌，祸在须臾，然同气之情，终所未忍。欲待其先起，然后以义讨之，公意以为何如？”尉迟敬德说：“人情畏死，众人以死奉王，此天授也。若天与不取，反受其咎。虽存仁爱之小情，忘社稷之大计，祸至而不恐，将亡而自安，失人臣临难不避之节，乏先贤大义灭亲之事，非所闻也。以臣愚诚，请先诛之。王若不从，敬德言请奔逃亡命，不能交手受戮。且因败成功，明贤之高见；转祸为福，智士之先机。敬德今若逃亡，无忌亦欲同去。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)但李世民仍然犹豫未决。长孙无忌又说：“王今不从敬德之言，必知敬德等非王所有。事今败矣，其若之何？”李世民说：“寡人所言，未可全弃，公更图之。”尉迟敬德又说：“王今处事有疑，非智；临难不决，非勇。王纵不从敬德言，请自决计，其如家国何？其如身命何？且在外勇士八百余人，今悉入宫，控弦被甲，事势已就,王何得辞！”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)
　　在众人的劝说下，李世民终于决定先发制人。但还需与房玄龄、杜如晦二人再仔细商讨一下，于是便去召二人，但二人由于已被赶出秦府，不准他们再进。李世民又让长孙无忌密召二人，但二人却说：“有敕不许更事王，今若私谒，必至诛灭，不敢奉命。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)李世民闻讯大怒不已，便对尉迟敬德说：“玄龄、如晦岂背我耶？”然后又将自己的佩刀摘下交给尉迟敬德，并说：“公且往，观其无来心，可并斩其首持来也。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)尉迟敬德知道房玄龄、杜如晦是李世民的重臣，对起事的成败起着很大的作用，于是又与长孙无忌一起晓示二人：“王已决计克日平贼，公宜即入筹之。我等四人不宜群行在道。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)房玄龄、杜如晦二人也知事关重大，于是穿上道袍，改变妆束，与长孙无忌一同进入秦府。尉迟敬德为防止别人看见，便从另一条路返回秦府。
　　六月初三，李世民密奏建成、元吉淫乱后宫妃嫔，并欲杀他，似为王世充、窦建德报仇，李渊愕然，声称明日早朝鞫问。
　　四日清晨，李世民率尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝等九将伏兵玄武门(长安太极宫北面正门)内。李建成、李元吉行至临湖殿感觉有变，慌忙掉马准备返回东宫和齐府。李世民从后面招呼他们，李元吉张弓即射，仓促间控弦不开，皆未中的，李世民则趁机射杀李建成。此时，尉迟敬德率70骑赶至，左右箭射李元吉，李元吉中流矢坠马，逃入树林中。李世民纵马追赶，但衣服被树枝挂住，坠马落地。李元吉见状，立刻赶到，夺弓将扼杀李世民。在此危难之时，又是尉迟敬德及时赶到，跃马喝叱李元吉，李元吉见到尉迟敬德，放开李世民，欲趋武德殿，尉迟敬德边追边射，将李元吉射杀。这时，东宫翊卫车骑将军冯立、副护军薛万彻和屈唾至直府左车骑谢叔方率东宫、齐府精兵2000人赶来，猛攻玄武门，形势危急。关键时刻，尉迟敬德持建成、元吉首级赶到示众，东宫、齐府士卒遂溃散。
　　此时唐高祖李渊正在海池划船，李世民即命尉迟敬德带甲进宫宿卫。尉迟敬德披甲持矛，直至李渊处。李渊见尉迟敬德如此妆束，大惊失色，问道：“今日作乱是谁？卿来此何也？”尉迟敬德答道：“秦王以太子、齐王作乱，举兵诛之，恐陛下惊动，遣臣来宿卫。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)李渊这才放心，但事已至此，无力回天，只好说李世民做的正确。当时宫城的南衙、北门一带以及太子宫、秦王府附近仍在厮杀，尉迟敬德便请李渊下手敕 “诸军兵并受秦王处分”。李渊见大势已去，只得依从，至此，玄武门事变以李世民的全胜而告终。尉迟敬德居功至伟，李渊也称其：“卿于国有安社稷之功。” (《旧唐书·尉迟敬德列传》)还赐给他很多珍宝。
　　初七，李渊立李世民为皇太子。尉迟敬德因功被授予太子左卫率。当时李建成、李元吉的亲信有百余人被捕，诸将都要求将这些人治罪，尉迟敬德对此坚决反对，他说：“为罪者二凶，今已诛讫，若更及支党，非取安之策。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)在他的再三争取下，才没将这些人治罪。
　　八月初八，李渊退位。初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。此时，突然发生的意外，原来突厥颉利可汗认为李世民刚即帝位，内部矛盾尚未全部解决，统治秩序还未安定，遂与突利可汗合兵20万，大举入侵唐边，很快进至泾州(治安定，今甘肃泾川北泾河北岸)、武功(今陕西武功西北武功镇)一带。二十四日，突厥军进至高陵县(今属陕西)。当时唐朝在长安的兵力远不及突厥，各地的援军又来不及赶到，情况十分危急。尉迟敬德临危受命，任泾州道行军总管，在泾阳(今属陕西)突厥交战，大破突厥，擒获突厥俟斤(官名)阿史德乌没啜，斩首千余级。二十八日，颉利可汗率军进至渭水便桥北岸，唐太宗率高士廉、房玄龄等六骑直驰至渭水河边，大声斥责颉利可汗背弃盟约。俄而各路唐军陆续赶到，旌旗盔甲遮天蔽日。唐太宗命大军迅速布阵，自己仍单独与颉利可汗对话。颉利可汗见唐军阵容齐整，似早有准备，大为恐惧，遂请求讲和。三十日，李世民与颉利在便桥会盟，宰马歃血，并赠其大量金帛，颉利遂率军北撤。由此不难看出，尉迟敬德的胜利虽虽没使突厥主力受损，但在士气上打击了突厥，为唐太宗计退突厥起了重要的作用。
　　九月，尉迟敬德被封为吴国公。十月，唐太宗大封功臣，尉迟恭与长孙无忌在玄武门事变中功劳并列第一，各赐绢万匹；为了感谢尉迟敬德的救命之功，唐太宗将齐王府的全部财产都赐给了尉迟敬德；还拜尉迟敬德为右武侯大将军；此外，尉迟敬德还食实封一千三百户，与长孙无忌、王君廓、房玄龄、杜如晦相同，仅次于裴寂的一千五百户(《旧唐书·尉迟敬德列传》记载封赏功臣的时间为贞观元年，但《旧唐书·太唐本纪》记载则为武德九年十月，这里以后则为准)。

贞观元年(627年)正月，天节将军、燕郡王李艺反唐，唐太宗诏命尉迟敬德与吏部尚书长孙无忌率兵征讨。兵未至，李艺已为手下所杀，遂回师。
　　由于尉迟敬德性情憨直，居功自傲，每次见到房玄龄、杜如晦、长孙无忌等人，常常当面讥讽他们，议论其长短，有时甚至在宫廷之上厉言争辩，于是和这些人的关系逐渐恶化。此后，尉迟敬德离开京城出任地方官。贞观三年(629年)，尉迟敬德出任襄州(治今湖北襄樊)都督。贞观五年(631年)，因尉迟敬德与长孙无忌、房玄龄、杜如晦是元勋，各封一子为郡公。贞观六年(632年，两《唐书》记载为贞观八年，但据《资治通鉴·卷第一百九十四》记载，尉迟敬德在贞观六年时已为同州刺史，故将任同州刺史的时间定为贞观六年)，迁同州(治冯翊，今陕西大荔)刺史。
　　贞观六年九月二十九日，唐太宗大摆酒宴，已是同州刺史的尉迟敬德也回京赴宴。席间，尉迟敬德见到有人的席位在他之上，大怒不已，说道：“汝有何功，合坐我上？”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)时任城王李道宗坐在尉迟敬德的下首，反复劝解。尉迟敬德竟然勃然大怒，殴打李道宗，李道宗猝不及防，一只眼睛几乎被打瞎。唐太宗非常不高兴，规劝尉迟敬德：“朕览汉史，见高祖功臣获全者少，意常尤之。及居大位以来，常欲保全功臣，令子孙无绝。然卿居官辄犯宪法，方知韩、彭夷戮，非汉祖之愆。国家大事，唯赏与罚，非分之恩，不可数行，勉自修饬，无贻后悔也。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)尉迟敬德听完这一席语重心长的话，忙磕头谢罪，从此才约束自己的行为。
　　贞观十一年(637年)，唐太宗分封功臣官爵，可以世袭刺史。册拜尉迟敬德为宣州刺史，改封为鄂国公。
　　贞观十三年(639年)二月初七，尉迟敬德任鄜州(治洛交，今陕西富县)都督。唐太宗曾对尉迟敬德说：“人或言卿反，何也？”尉迟敬德愤然道：“臣反是实！臣从陛下征伐四方，身经百战，今之存者，皆锋镝之馀也。天下已定，乃更疑臣反乎！”说罢将衣服脱掉，露出身上所受的伤疤。唐太宗见状，泪流不已，激动地说：“卿复服，朕不疑卿，故语卿，何更恨邪！”(《资治通鉴·卷第一百九十五》)
　　唐太宗还对尉迟敬德说：“朕欲以女妻卿，何如？”尉迟敬德叩谢道：“臣妻虽鄙陋，相与共贫贱久矣。臣虽不学，闻古人富不易妻，此非臣所愿也。”(《资治通鉴·卷第一百九十五》)唐太宗只好作罢。从这件小事中不难看出尉迟敬德不忘本的品质，值得后人学习。
　　此后尉迟敬德又出任夏州(治岩绿，今陕西靖边东北白城子)都督。