公元220年，孙权派遣大将陈邵据北伐，进攻襄阳。魏文帝措手不及，只得暂时放弃襄阳，及时召回曹仁屯兵宛城，以拒东吴大军。曹仁和徐晃联手击败陈邵，复夺襄阳。进入襄阳后，曹仁派将军高迁等把汉南归附人民移居到汉北。

为了表彰其丰功伟绩，魏文帝下诏，再次进封曹仁为大将军，不久又下令让他移兵临颍，加封大司马。曹仁率军占据乌江，还屯合肥，以钳制孙吴。完成了他人生最后的一次军事行动。

在《三国演义》中，曹仁在此时还奉命进军濡须口，被东吴大将朱桓打败。之后退兵回洛阳后病逝。

黄初四年，公元223年，曹仁逝世。魏文帝赐谥号忠侯。死后，配享太庙。当曹魏一朝，只有夏侯惇可以与其媲美。

曹植赞美他说：文武并亮，权智时发。奢不过制，俭不损礼。入毗皇家，帝之股肱。出作侯伯，实抚东夏者，曹大司马也。

曹仁逝世后，他的儿子曹泰承袭了他的爵位。