1922年，正当蒋、陈在溪口度蜜月的时候，蒋介石接到孙中山要他速返广州的电报。陈洁如含泪向毛福梅道别，和蒋介石乘船去上海。在上海，陈洁如第一次见到蒋经国。因此，蒋经国称陈洁如为“上海妈妈”。蒋经国十多岁和蒋纬国一起到上海，先后就读于万竹小学和浦东中学，陈洁如对蒋经国特别钟爱，视同己出。蒋纬国有时也去陈氏住处，称她为“庶母”。

陈洁如旧照

在这以后的几年中，每逢蒋介石从广州回到家乡时，总是带着陈洁如。她同时以秘书的身份，随侍左右。毛福梅以不变应万变，对陈洁如也十分礼让。陈洁如是个知书识达礼的人，对毛福梅很尊敬，对孩子也很疼爱，不时买些衣物玩具馈送。于是孩子们非常喜欢这位陈家姆妈。1923年2月18日，蒋介石接到孙中山从香港发来任命他为大元帅府行营参谋长的函件，于4月20日抵广州，同年8月14日，蒋介石率团去苏联访问，蒋本来极力劝陈陪他去，因陈拒绝去苏联，蒋只好写信倾诉衷情。蒋回国后回奉化写出访报告，翌年就任黄埔陆军军官学校校长。这时，蒋、陈才有一个安定的家。毛氏和姚氏都在冷宫，而陈洁如独享夫人的风光。

早在蒋、陈打得火热之际，蒋“在国父宅中”，认识了宋美龄，得陇望蜀，心猿意马，见异思迁，当时早有人责蒋“好色”。用中国的道德标准去衡量，蒋介石的行为不仅确乎为道学先生所鄙夷，也为普通老百姓所不齿。然而，蒋为宋倾倒，并非因姿色迷人那么简单。蒋、宋联姻的原因，蒋介石主要出于政治的动机。蒋介石为了达到稳住陈洁如，不让她干扰自己大事的苦心，在1926年的夏季曾在孔祥熙宅安排“鸽子宴”请陈洁如和宋家姐妹见面，由宋霭龄吹风，试图让宋美龄取代陈洁如的地位。1926年当蒋介石在南昌再度陷入困境之时，宋霭龄为了孔宋利益，向蒋再次献计娶宋美龄为妻，以争取西方支援。蒋只好将这桩政治婚姻告诉陈洁如，陈洁如差点昏过去，一时说不出话。蒋花言巧语让陈出洋进修5年，回来再说，否则，蒋以死相胁。在蒋的花言巧语下，陈洁如只好表示退让。

陈洁如和蒋介石破裂，是1927年8月，蒋东渡日本前夕。8月1日晨，蒋单独来到陈洁如母亲家，以作告别。蒋让陈与张静江女儿一起坐船去美国。陈洁如开始不答应，蒋苦苦恳求，以5年为限。蒋介石说:“洁如，你必须远去美国，这是宋霭龄的条件之一。洁如，我明知这样做是过分了，但你如留在上海，这个全盘交易就会告吹。你还不了解我的苦心吗?”在陈洁如母亲的斡旋下，蒋介石发誓以5年为限，必定恢复与洁如的婚姻关系，否则天打雷劈，放逐海外，永不回来。就这样，蒋介石为了政治目的，下定决心，和陈洁如一刀两断，好和宋美龄结为夫妻。