绝望中，他想到了宋美龄，便厚着脸皮求上门去。这时，宋美龄与蒋经国因为权力之争，已渐生龃龉。经过宋美龄的调解，蒋经国总算收回了要搞垮保密局的打算。然而，他和毛人凤却一直没有搞好关系。

　　毛人凤侥幸逃过了这场劫难，却再也无力挽救军统的衰败之势了。

　　1952年接连发生“毛邦初事件”与“杜长城案”，蒋经国对毛人凤恨之入骨，杜长城与胡凌影等人被枪决。蒋经国开始进行情报改组，建立现代谍报体制。1955年保密局改组为不再肃谍与保安的情报局，隶属国防部。毛人凤仍为首任中华民国国防部情报局首任局长，官拜上将，基本上已无实权

　　1956年秋天，一向胃口甚好的毛人凤，突然胃纳不佳，时常呕吐。他听从一位江湖游医的胡诌，服用了江湖游医的药方。

　　11月14日，毛人凤满怀希望地服下一剂中药后，突然上吐下泄，从床上滚到地下，反复折腾，痛不欲生。那位江湖游医见状大惊，连药箱都顾不上拿，匆匆溜掉了。家人吓得六神无主，慌慌张张地将他送往三军总医院。经医生检视，他的肝、肺功能都已衰竭，主要是用药不当所致。1956年12月11日因心脏病病逝23时，这位军统头子咽下了最后一口气，时年五十六岁。

　　蒋介石得知后，起初反应甚为冷淡。后经毛妻向影心哭诉宋美龄，蒋介石总算追授毛人凤为“陆军二级上将”，并亲自送了一副挽联，算是给了毛家一点颜面。

　　毛人凤葬于台北县汐止昊天岭，其墓园约百坪，称为昊天。毛人凤墓旁有“陆军上将毛君人凤墓表”，墓志铭则为“忠勤永念”。该墓表与墓志铭皆为时任监察院院长，知名书法家于右任作品。