当时郑和一行人到了祖法儿、木骨都束等国，而且还过了赤道，到达了非洲的最南端，都已经接近了莫桑比克海峡一代。之后船队就开始返航，但当船队行驶到了古里国一带的时候郑和最终还是因为操劳过度而不幸一病不起。不久之后，也就是公元1433年的四月，郑和在印度南部系海南的卡里卡特因病去世了，终年六十四岁。

但是很多人也说郑和的死没有那么简单，他不仅仅是因为疾病去世的，更多的可能是自己的心病。大致就是受到了群臣的群起攻之，耗费了大量的人力财力在航海的事业之上，但是当时却看不见什么对国家有利的效果，因此很多大臣都出演讥讽郑和。并且有人说郑和出海的目的是为了寻找长生不老的丹药，永乐帝已经死了，任务没能完成郑和的心结也一直没有打开，于是就死在了航海的途中，但是这也都是猜测罢了。