1624年，面对明朝大军的严密围堵，实力不济的荷兰占领军被迫从澎湖撤离。根据明朝地方官给出的建议，将之后经营的重点换到台湾。但稍后建立的热兰遮城却并没有想象中的稳固，最终成为第三座被亚洲本土势力攻克的欧式堡垒。
荷兰东印度公司在台湾的部署其实非常有限。
1661年，对抗清廷多年的郑成功发现，自己正处于越发不利境地。虽然反清复明的希望已成泡影，但当务之急更是寻找更大生存空间。于是，兵力微弱的荷属台湾就成为上佳之选。
其实早在之前的1660年，荷兰人已敏锐的收到风声，意识到郑成功极有可能--。他们急忙采取应对措施，包括增修防御工事、严控在台华人、收集给养和打探情报。但郑氏的船队却迟迟没有动作，让一度神经紧绷的他们也开始放松警惕。即便东印度公司在9月从巴达维亚派来增援舰队，也期望平复台荷的担忧情绪后再偷袭澳门。
即便如此三心二意的援助，也因600多士兵染病而雪上加霜。担任舰队长官的樊德朗坚持认为，郑军攻台纯属热兰遮当局的捕风捉影。鉴于自己也无法进攻澳门，便不愿意为此事继续耗在岛上。双方为此争执不下，最后为妥协而在10月直接派人送信与郑成功沟通，但得到的答复自然不会有任何敌意。郑成功甚至还极力表达自己对东印度公司的善意，以及继续维持贸易往来的意愿。
郑氏集团手中的大型海船。
1661年4月30日，郑成功亲率余人渡海，驾驶数百艘舰船抵达台湾沿岸。荷兰守军在目睹这一鼎盛容后，慌忙将粮食等补给都归入热兰遮堡垒。同时还要求市镇内的华人不准出门，并拘禁了一些地位比较重要的华人代表。随后又下令没收所有华人小船，不给内部渗透者以任何通敌机会。
事实上，荷兰当时在台湾的防御主要分为三个部分。其中的鸡笼堡垒，因远在岛屿北部而暂时不受影响。但热兰遮堡垒和市镇所在的南部沙洲，就距离隔海相望的普罗岷西亚堡很近。前者外围的工事已经在多年前被放弃，后者边上则还有拱卫自己的赤坎城。其中，热兰遮堡垒有士兵870人、炮手35人，其余男女妇孺加奴隶也不过820多人。普罗岷西亚堡驻军更少，只有约100多士兵和稀少的--，连--的火绳也大多发霉。倘若对手有足够的能力或韧劲，足以在短时间内强攻得手。
荷兰人绘制的明郑军队--。
由于占据兵力优势，且做到出其不意，明郑军队的初始进展非常顺利。本来大员湾的鹿耳门水道比较浅，并且两边曲折狭窄，使得大船通常很难通过。但郑军可能早已掌握此地潮汐的季节规律等情报，抵达几个小时后便迎来涨潮，让大型战船一起涌进海湾。
在战船形成压倒之势后，又成功登陆到赤坎城与普罗岷西亚堡附近海岸。荷兰人为救援这片据点，立刻从热兰遮城内派出200多人前去加强守军兵力。但在郑氏部队的阻拦下，只有60人成功冲进堡内。
荷兰人笔下的大员湾水域对峙。
5月1日，军官佩德尔带领200多名--兵，直扑郑成功设在北线尾沙洲的前进阵地。因为北线尾的位置极为重要，郑军控制这里就等于卡主自由出入港湾的航道，并且可以搭建工事炮击对岸的热兰遮城。所以仅剩的3艘荷兰战船，也被派来配合他们行动。
然而，荷兰战舰刚刚开始提供火力支援，就遭到30-60艘郑军大小舰船围攻。由于战场空间非常狭窄，她们也很难在短时间内脱身。其中最强的赫克托尔号，不知是被炮弹击中--库或自己人操作不慎，突然因爆炸而带着100多名士兵沉没。其余艘船见势只得迅速脱离战斗，退回热兰遮城附近的停泊地。
在海战中突然沉没的 赫克托尔号。
如果说战船的失利是迫不得已，那么这些步兵的失败则纯粹是主动送命。原本还滞留在海边的佩德尔，其实也收到过撤退信号。但他的荣誉感此时占据上风，并不准备轻易放弃交手机会。加之儿子在郑军之前的攻势中遭受重伤，所以很想找罪魁祸首泄愤。于是就继续带领士兵推进，并利用随身携带的4门轻炮提供掩护。
只是200名--手的实力过于微弱，很快在不少于750人的郑军包围中崩溃。这是因为东印度公司的陆军薪水极低，士兵平时还得花钱从公司买衣帽装备。所以大部分人都有兼职，甚至常常开小差去做全职。然后雇请战友帮忙值守，或者贿赂长官来躲避职责。他们在分配到具体驻地前，先要在巴达维亚的四个棱堡里接受2个月训练。但因为公司高层不够重视，基本都没能达到欧陆正规军水准。最终只有80多人能逃回热兰遮城。
荷兰人笔下的北线尾沙洲之战。
于是在这年的5月4日，普罗岷西亚堡宣布投降，原本驻扎其中的230个荷兰人和平撤回热兰遮城。接着，失去拱卫的赤坎城也落入郑军手中，当地华人也纷纷组织起来提供协助。留在热兰遮城的守军别无他发，派遣1艘名为利亚号的小船直奔巴达维亚而去，将危机信息传达给公司总部。
此后，这场围绕台湾归属权的战争也就进入第二阶段。更多明郑士兵从附近营地赶来，将热兰遮城围的水泄不通。只是由于从未遇到过类似的欧式城堡，不免陷入了进退两难境地。
热兰遮城就是荷属台湾的最后支柱。
作为典型的欧式近代化要塞，热兰遮堡垒除主体结构的棱堡与半月堡外，还有矗立在外围沙丘上的乌得勒支堡能提供额外火力。
当然，这样的设计还是难以与荷兰国内的健全要塞相比。虽有棱堡分布四周，但却没有配套的斜堤、沟渠、栅栏、低墙等辅助设施。即便偶有建设，也大都是不够完善的形式主义作品。乃至独立的乌得勒支堡，直接沦为光秃秃的炮垒，很难在欧陆同行的攻击下支撑太久。
偷工减料的热兰遮城要塞模型。
好在郑成功的军队并不精于此道。即便在大陆上迎战技术水平不高的清军，也屡屡暴露出攻坚能力的薄弱。哪怕炮兵按远东标准来看非常强大，也远未达到同在亚洲的奥斯曼、波斯或莫卧儿水平。
于是，围攻者只好在城外挖掘包围用的平行壕沟，再构筑起若干炮台和防御堡篮。郑成功的意图非常明显，就是利用简单直接的正面炮火轰击，逐步摧残热兰遮城外墙。所以在登陆并取得大胜后的很长时间里，他的部下就在与荷兰人进行漫无目的互相炮击。期间还由于过分轻敌，一度推进至距荷兰工事很近的位置，被突然反击守军毁坏了不少火炮。
描绘热兰遮城遭围攻阶段的内部情况油画。
此外，明郑方面虽调集来一批重炮，造成热兰遮城和乌得勒支堡的部分建筑物破损。但缩在工事内的荷兰人损失却远小于他们。郑成功与部将也曾考虑过在敌垒脚下埋放--引爆墙基，可问遍全军才找到一个真正擅长的人。最后还由于无法保证很高的成功率，便将这个方案束之高阁。
8月12日，来自巴达维亚的援军终于抵达台湾海域，并引起守军方面的一阵欢呼。这支舰队由4艘分别安装36、34、33、32门火炮的战船带头，并载有725名士兵，放在远东可谓是非常强大的阵容。志在必得的郑成功也对此非常惊讶，不曾料到荷兰方面的援救会来的如此及时。由于自己的部队大都分散部署，所以很容易被强手逐个击破。
在近距离内攻击荷兰武装商船的明郑士兵。
可胜利的天平很快又倒向明郑那边。增援舰队刚卸下一点补给品和50名士兵，原来平静的海面就刮起强风，迫使船只退往澎湖方向暂避。结果一走就是20多天，甚至被迫流落到福建漳州海面。等他们在9月9日重返台湾，庞大的明郑军队也完成再度集结。
不过，荷兰人自己获得的情报表明，形势仍旧对自己比较有利。有相当部分的郑军还在外围搜寻补给，并在这个过程中死于土著偷袭。还有很多士兵因无法忍受饥饿而逃散，或是因生病而暂时没有作战能力。无论郑成功如何努力，负责直接围城的兵力都在持续降低。只能从麾下每一镇部队中抽调100人上船，将重点放在海战领域。到9月16日，隐忍多时的荷兰守军也开始反击。担任长官的揆一从考乌手里夺走了指挥权，意图将大船集中起来同时炮击对方工事，并同步出动一批小船、舢板执行跳帮作战。
荷兰人绘制的台湾原住民形象。
边上的大船也不好受，编队中的科克伦号先是发生火炮炸膛事故，接着因搁浅而被郑军炮台直接炸沉。同行的克登霍夫号也搁浅在了沙洲边，船员和士兵幸运逃脱，但船只还是被稍后赶来的郑军火船毁掉。整场战斗下来，荷兰方面阵亡300多人，受伤者更是不计其数。增援舰队长官考乌，居然在计划前往福建联合清廷的途中开溜，直接跑回巴达维亚。
东印度公司增援舰队在台湾水域以失败而告终。
大部分东印度公司的武装商船都体量偏小。
自此，荷兰人不敢再发起任何重大攻势，转而将全部希望都寄于时间。但城外的明郑军队也缺乏更多手段，只能努力维持僵局态势。双方的炮击也就彻底沦为例行公事。
直到当年的12月，整个战局才出现根本性转机。有数名军士、士兵从热兰遮城逃出，开始投入郑成功麾下。这些降兵十分清楚要塞的弱点，并告知郑成功关键所在。围攻者随即放弃与整个热兰遮防御工事的散漫互射，准备集中最强大的火力投向外围的乌得勒支堡。为此，他们还用上了前任首领郑芝龙留下的遗产，即40多门可发射24-31磅弹药的澳门大炮。这批武器刚刚被人从厦门运来，正好赶上攻取荷兰要塞的关键时刻。
正在向郑成功投降的东印度公司负责人。
1662年1月25日，郑军已绕着乌得勒支堡外100米左右的范围，构筑起完善的工事、壕沟和炮台。随后，30门重炮入场作业，从清晨开始猛烈而快速的射击。除中间有零星的突袭尝试外，连续轰鸣了至少7-8个小时，打出2500多发炮弹。热兰遮城的防御火力因射角受限，根本提供不了支援，只能任凭乌得勒支堡被郑军狂的摇摇欲坠。工事内的荷兰人无计可施，只能趁郑军攻入之前主动引爆。但在失去唯一的外围支撑点后，热兰遮城本身也比过去更为脆弱。
2月1日，揆一自知没有必要再空耗下去，代表东印度公司向郑成功正式投降。双方签订了投降协议，并按照协议处理了交接和善后事宜。
保留至今的热兰遮城遗址。
经过这场迁延日久的围攻战，双方实际上都已虚弱不堪。荷兰东印度公司失去了在东亚最大的贸易基地，直接造成对华贸易的逐步萎缩，从此再未恢复元气。郑氏家族则是在清朝重压之下，才被迫整体性迁往台湾。他们既没有完善的开发计划，也缺乏相应的人手和技术准备。只能在岛屿西海岸的据点内风烛残年，直到整个集团的最后覆亡。