崇祯三年(1630年)，张献忠积极响应王嘉胤的反明号召，率米脂十八寨农民起义，他英勇善战很快成为三十六营的主要首领并以能谋善战的八大王出名。
崇祯六年(1633年)，张献忠首次入川，攻克夔外、大宁、大昌、新宁、通江、巴州、保宁、广元等州县。崇祯七年(1634年)年，再次入川，拥兵十万，再克夔州、大宁、大昌、巫山、巴州等地。崇祯八年(1635年)参与荥阳之会，议决进取，献忠与高迎祥等共攻略东方。崇祯九年(1636年)秋，闯王高迎祥被俘牺牲，李自成由闯将被推为闯王，但这时他的势力还小，起义军中以张献忠的势力最强，实际成为支撑局面的主力。不久张献忠与李自成因小故开始分裂，张献忠率部攻长江流域，李自成攻黄河流域。十年(1637年)，张献忠三次入川，围攻成都，遭明军总兵官左良玉部的进攻，张献忠的起义部队严重受损，本人也受伤，政治上发生动摇。次年正月，张献忠率本部义军进驻谷城(今属湖北省谷城县)受朝廷招安授予副将。驻地王家河，易名太平镇，以示休兵。
中期
崇祯十一、二年间，在明军的围攻下，很多起义军先后投降了明朝，张献忠也在湖广谷城(今属河北)伪降熊文灿;李自成在四川北部梓潼打了败仗，退入陕南商洛山中，因而一时出现了起义军斗争的沉寂局面。张献忠被招安，既不按原安排遣散义军，更不参加对李自成部义军的战斗，而是把守一地加强军事训练，保持自主权。
崇祯十二年(1639年)五月，张献忠因对官府腐败官僚无止境的索贿、敲诈、对自己的刁难、不信任已感不满，加之受到李自成的影响，起义军又活跃起来, 再起义于谷城。。明政府急派大学士杨嗣昌督师襄阳，统兵十万，对张献忠大举围剿。张献忠奋力突破包围，经由鄂西、陕东第四次入川，杨嗣昌也领兵人川追击。张献忠采用“避实捣虚”、“以走致敌”的战略，领兵疾走不停，从崇祯十三年(1640年)七月到十四年正月，在半年之内，转战达州、沪州、广元等地，几乎走遍全川，行程五、六千里，使明军疲于奔命，无法追及，仅尾随而已。当明军精锐都聚集在四川的时候，张献忠急由四川开县东下，进入湖广，昼夜疾驰，仅用了八天时间，行军一千多里，突然出现在襄阳城下，一举破城，杀死襄王朱翊铭和贵阳王朱常法，进破光州等地，时在崇祯十四年二月。杨嗣昌愤惧交集，自缢于军中。这年正月，李自成也乘势进入河南，攻破洛阳。从此，农民军形成李自成和张献忠两大主力，分别在北方和南方战斗，并获得节节胜利。明督师杨嗣昌畏罪自杀。
张献忠自攻下襄阳后，又几经挫折，北进河南，被明军打败，便去投奔李自成;但二人不能合作，又东走今安徽，恢复了自己的力量，然后向西挺进，再度进入湖广。崇祯十六年(1643年)五月，张献忠率领农民起义军攻占武昌(今属武汉)，把楚王投入江中，为人民平了大愤。张献忠在武昌称西王。随后，分兵多路出击湖广、江西，屡战获胜。明廷命总兵左良玉率师20万由安庆(今属安徽)西上进击张献忠部，七月占武昌，八月破岳州(今湖南岳阳)、长沙，宣布免征三年钱粮，从者愈众。张献忠得悉明军逼近，为建立基地，求得发展，决定采取走为上之计，率军第五次入川。
关于张献忠屠戮川人的具体行径，史书所载已是挂一漏万，即便如此，翻书读来，仍使人有惊心动魄、肝胆摧裂之痛。让我只捡几处其怪异杀人行为说说，看看这位“农民革命领袖”的杀人心理与方式，或可以此而一窥全豹，让我们更了解其人其队伍的性质。
张献忠在四川的屠杀，除了手起刀落大砍大劈一般杀法外，还自创了好几种杀人法，加之于不同对象身上。历来兵燹匪乱，百姓老幼妇孺，最是遭祸酷烈。张献忠的军队每陷一方，对妇女除掳去少数年轻女子充当营妓外，其余的怕累及军心，全部杀掉。后期兵败溃退，粮草匮乏，更是杀妇女腌渍后充军粮。如遇上有孕者，剖腹验其男女。对怀抱中婴幼儿则将其抛掷空中，下以刀尖接之，观其手足飞舞而取乐。此命名为“雪鳅”。稍大一些的儿童或少年，则数百人一群，用柴薪点火围成圈，士兵圈外用矛戟刺杀，看其呼号乱走以助兴致。此命名为“贯戏”。
后期
张献忠每攻陷一城，所掳掠的妇女必须由他先挑选出几个姿色美艳的轮流伴宿。这些美女们上半身穿着艳装，下半身赤裸什么也不穿。无论什么时间、什么地点，只要张献忠淫兴勃发，立刻命这些美女横倒在地，进行奸污。等到他玩腻了的时候，便将她们洗剥干净杀死，蒸着或煮着吃。有时他等不及这些美女煮熟了，就带着血大嚼起来。
崇祯十六年(1643年)春天，张献忠连陷广济、蕲州、蕲水等地。他进入黄州的时候百姓都逃走了，于是他驱赶妇女铲城，之后将城里的妇女全部杀死填入沟堑。张献忠的军队由鹦鹉洲进至道士，沿路浮尸遮蔽江面，水面上人的脂油厚达几寸，水里的鱼鳖都不能再吃。
崇祯十七年(1644年)初，张献忠率马步水军40万由荆州(今湖北荆沙)溯江而上，连败沿途13个隘口守军及赴援的明女总兵秦良玉部，攻克四川夔州(今奉节)、万县，直抵涪州(今涪陵)。明守将赵荣贵不战而逃，参将曾英率众一战即溃，负伤南遁，农民军乘势加速进逼重庆，于六月抵重庆东大门铜锣峡。四川原巡抚陈士奇为保重庆，遣重兵东扼铜锣峡，西守浮图关。张献忠又采取声东击西的战法，以舟师作攻铜锣峡，自率精骑在铜锣峡口南岸的大兴场登陆;由小道西进，绕过重庆城疾驰约70余公里，破江津县，夺得船只;令部分骑兵渡至北岸，沿陆路急驰重庆西南陆上门户——浮图关;自率船队由江津县顺江而下，在重庆与浮图关之间的菜园坝登陆，直插两路口，迫使腹背受敌的浮图关明军仓皇撤回城内，农民起义军乘势夺取浮图关，卡死了明军的陆上退路。驻守铜锣峡的明军闻大西军已出现在重庆城下，迅速渡散，农民起义军主力立即过峡，合围重庆。农民起义军经六天激战，于六月二十二日炸塌通远门转角城墙，攻占重庆。张献态下令将驻守重庆的明瑞王朱常浩、四川巡抚陈士奇等杀死。
七月初四，张献忠乘胜率师日夜兼程向川西南挺进，连克沿途州县，于八月初九，攻克成都，执斩巡按御史刘之勃、巡抚龙文光、总兵刘佳允等，蜀王朱至澍投井自杀，其他官员当了俘虏。义军进入成都号称60万大军，很快控制了四川大部分地区的州、县。在成都，张献忠先号称秦王，接着宣告建立大西国，改元大顺。建立健全制度，后称帝，以成都为西京，八月十六日登基王位。
身亡
清代顺治三年(1646年)，清军由陕南入川，攻打大西军，张献忠于次年七月撤离成都，北上与清军作战，十一月，部队到达西充县与盐亭县交界处凤凰山(今四川南溪县北)坡时张献忠中箭身亡，余部继续抗清，清军屠四川，康熙24年移民湖广填四川。
张献忠死后，他的部将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等率领农民军向南，在重庆受到明军曾英部的阻击，农民军击毙守将曾英后，继续向贵州方向转移。后与南明联合，共同抗击清军，转战在西南各省的广大地区，坚持了近二十年，直到清朝的康熙初年。
评价
张献忠明末农民战争，是中国封建社会后期农民起义军与明清军队进行的一场战争，近200万农民革命大军在黄河南北、长江上下十几个省的辽阔地区，与明清地主阶级军队进行了艰苦卓绝的战斗。这次战争从明天启七年(1627年)陕西王二起义开始，经过渑池之战、洛阳之战、襄阳之战、成都之战和山海关之战，至清顺治十五年(1658年)失败，起义军与明军战斗17年，与清军战斗14年，是中国历史上历次农民战争的最高发展和总结。
明末农民战争最典型的战术是流动作战，具有很大优越性，义军时分时合，神出鬼没，使明军疲于奔命。明军虽然在数量上占优势，但因督抚与武臣存在矛盾，军政腐败，军队没有战斗力，且分兵作战，在具体战役中往往只有起义军的几分之一，常常失败。起义军军纪严明，战斗力较强，与明军形成鲜明对比。但是明末农民起义失败的教训同样是非常深刻的。它同所有失败的农民起义一样，没有远大的战略眼光，军事首领滋长了腐化思想，政治上处理不当，军队纪律松弛，战斗力下降，在明清军队进攻下功败垂成。但农民军将士不怕牺牲，前仆后继的革命精神，坚贞不屈的革命气节，都激励着后人。
从崇祯元年(1628年)，张献忠同李自成延安起事，到张攻陷四川建立大西国政权，再到顺治三年(1646年)兵败亡于西充，以及后来其残部在川东、贵州一带盘桓，寇掠祸害。他们的军队到底杀了多少人?历史上恐怕永远无法准确统计，明史上称有六十多万。只看他们的铁蹄横扫四川前后四五十年，祸遍巴蜀。“举兵不当，被患无穷”(董仲舒《春秋繁露》)，使物力丰饶的天府之国，变为百里人烟俱灭，莽林丛生、狼奔豕突之地。战乱使百姓弃田舍逃亡，在战祸最烈的十来年间，稼穑不生，颗粒无收，造成人相食。因此川人死于饥馑、瘟疫者又倍于刀兵。这对当时的社会生产力带来了毁灭性的破坏，造成历史的大倒退。据有关专家考证，平定乱局后，直至顺治十八年(1661年)，清代第一次户籍清理，四川省仅有八万人左右。而明末崇祯以前，蜀中人口是三百万以上。以后一百来年中，康乾时从湖广移民填四川，正缘此而来。