后来，芈姝因为政治上的联姻，需要嫁到秦国去，芈月陪同姐姐一同进入秦宫。面对身份上的转换，芈姝自然是万般不适应，生活上的不便，让芈姝处处抱怨。虽然芈姝身为楚国的大公主，虽然骄傲万分，但是从小在母亲的庇护下长大，没有心计和城府。在秦宫中，由于不善于心计，总是被他人挑拨陷害无辜；芈姝虽然对自己的身份有优越感，但她对待别人也很友善；因为出身和教育的良好，让她在与魏琰的斗争中，屡屡挫败，常常让自己陷于困境之中。看着妹妹芈月越来越受到秦惠文王的喜欢，芈姝自然很是嫉妒；受到后宫其他妃嫔的挑拨，芈姝对妹妹的误会越来越深，在互相的斗争中，姐妹之情以被权力所湮灭。

秦惠文王去世后，芈姝儿子成为秦武王，芈姝的权力也由此达到高峰。不幸的是，秦武王因举鼎而暴毙身亡，芈姝联合儿媳拥立幼子为皇帝，芈姝这一做法引起秦后宫内乱。芈月乘机回国后，众人拥立嬴稷为皇帝，芈姝的斗争因此而失败。