汉成帝时期，薛宣由于担当长安令时期，治理长安有功，被诏补为御史中丞。负责朝堂大殿之中的法度，执掌纠谈百官朝议一事。鸿嘉元年，也是公元前20年，升为御史大夫，后来丞相张禹因年老多病，退居家乡，薛宣就代理为相。薛宣为相之后，立刻召集赵贡的两个儿子为左右相丞，相当于现在的秘书一职。

薛宣担任宰相期间，制定了诉讼不过万钱，不得传递文书到丞相府的规定，后世也都沿用薛宣所立的传统。后来，薛宣被言官弹劾，说他不重礼仪，不通大义，算不上一个贤才。恰好此时的皇帝又比较喜欢经学思想，而薛宣对此不是很精通。

所以，皇帝就对他逐渐的疏远，后来罢免相位，皇上念其年老，让其主动辞官归家，薛宣无奈，只得辞官回到家乡。