后来，独孤信入朝为官，孝武帝十分信任他。在孝武帝投奔宇文泰的时候，独孤信抛妻弃子跟随在孝武帝的身边。

之后，独孤信就在秦州上任。秦州之前的长官都十分昏庸，百姓们有冤情也无处申诉。在独孤信就职后，各种积压已久的事物才得以处理，百姓的冤情才得以申诉。除此之外，他积极宣扬礼教，发展生产，在短短的几年间，秦州的百姓就变得富足起来，周边生活贫困的百姓也纷纷到秦州来定居。太祖听闻他的威信远近有名，于是就赐名他为信。

独孤信也深得士民的看重，他的声威可以震动邻国。当初他在秦州时，曾因打猎而晚归，骑马进城时，因颠簸而使帽子微微倾斜。哪知，隔天一早，无论是官吏还是普通百姓，凡是戴帽子的，都是微微倾斜的。

后来，因不满宇文护的专权，独孤信就打算与赵贵一起将宇文护铲除，但不知为何独孤信后来放弃了这个计划。可是，宇文护还是知道了这件事，在将赵贵诛杀后，就逼死了独孤信。

就这样，独孤信被宇文护逼死于家中，年仅五十五岁。