时隔一年后，两件重要的事情对文德皇后的打击非常大。首先是自己的母亲赵国太夫人去世，这件事就让她内心非常悲伤了，不久以后太上皇李渊也去世，又一次打击了皇后。这件事情诱发了文德皇后早年经常发作的气疾，也为她的去世埋下了伏笔。

文德皇后开始长期卧床，并长期服药，但是这些药并没有将文德皇后的病治愈，李世民非常着急。于是李世民到了太原的佛寺，在这里捐献了大量的珍奇异宝，为皇后供养祈愿，并希望高僧帮助祈福。

同时为了能让自己妻子的病很快好起来，李世民还决定帮助佛家修建庙宇，李世民下诏要求修复当时天下的近四百所庙宇为皇后祈福，希望通过这种方式让妻子的病有所好转。但是这次并没有成功。

公元636年，皇后病逝在太极宫立政殿，年仅三十六岁。对于这位皇后的去世举国悲痛，李世民将皇后安葬在昭陵。