美国第一夫人是白宫的女主人，虽然美国第一夫人的角色从来没有被编纂或官方定义，但她们在国族的政治和社会生活中占据突出地位。第一夫人不需要经过选举，此身份无任何正式职责，亦无任何的薪酬或者津贴。惟她会与总统，或者代替总统出席正式仪式。从1790年代起，第一夫人的角色发生了很大的变化。它包括参与政治运动、白宫的管理、社会方面的锦标赛，以及在官方和礼仪场合代表总统。此外，多年来，美国第一夫人在各个领域都有影响力，从时尚到公众舆论。

传统上，第一夫人不会保有其他工作，而且拥有下属协助工作，包括白宫社交秘书（White House Social Secretary）、幕僚长、新闻秘书、首席花艺设计师（White House Chief Floral Designer）以及白宫行政总厨（White House Executive Chef）。第一夫人办公室也负责白宫的所有的社交和礼仪活动，是美国总统行政办公室的一部分。

虽然这个尊称直到很久以后才被普遍使用，但是美国第一任总统乔治·华盛顿的妻子玛莎·华盛顿被认为是美国第一夫人。在她的一生中，她经常被称为“华盛顿夫人”。

从历史上来看，如果一个总统是未婚或是总统的妻子不能作为第一夫人，总统通常会要求一个亲戚或朋友作为白宫女主人，代替美国第一夫人的职能。比如：美国第八任总统马丁·范布伦的好帮手，从未下嫁给他的安洁丽卡·范布伦；美国第一夫人传统上属于美国总统之妻，然而偶有例外，例如总统为单身或鳏夫，亦或总统夫人无法行使第一夫人的职责等。美国第十六任总统詹姆斯·布坎南终生未婚，任内（1857-1861）其侄女哈丽雅特·莱恩行使第一夫人职责。在白宫，哈丽特·莱恩积极参与社交活动，包括改善儿童的生活；

根据白宫和国家第一夫人图书馆提供的信息，截止2018年5月，美国一共已经有过46位和47任第一夫人，其中格罗弗·克利夫兰由于分别当选第22和第24届美国总统，因此他的夫人弗朗西丝·福尔瑟姆·克利夫兰也两次成为第一夫人。2017年1月20日，唐纳德·特朗普宣誓就职，他的妻子梅拉妮亚·特朗普也取代贝拉克·奥巴马的夫人米歇尔·奥巴马成为第47任美国第一夫人。

首任第一夫人是嫁给了乔治·华盛顿的马莎·华盛顿。约翰·泰勒和伍德罗·威尔逊两位总统在任期间都曾再娶，所以都有两任第一夫人。有四位总统的内人在她们的丈夫宣誓就职以前就已经去世，但她们仍然被白宫和国家第一夫人图书馆追认为第一夫人，她们分别是：

第3任美国总统托马斯·杰斐逊的妻子玛莎·威尔斯·斯凯尔顿·杰斐逊

第7任美国总统安德鲁·杰克逊的妻子蕾切尔·杰克逊

第8任美国总统马丁·范布伦的妻子汉娜·范布伦

第21任美国总统切斯特·艾伦·阿瑟的妻子爱伦·刘易丝·赫恩登·亚瑟

2007年，美国铸币局开始发行半盎司重（合14.17克），价值10美元的金币，其反面会雕刻有第一夫人的肖像。如果一位总统任内没有配偶，那么金币的正面会刻上自由女神像，这样既描绘了那个时代所流通的货币，又象征了总统生活的主题。托马斯·杰斐逊、安德鲁·杰克逊、马丁·范布伦和詹姆斯·布坎南的第一夫人金币都是这样的，但切斯特·艾伦·阿瑟的的第一夫人金币则不是这样，其金币上刻的是妇女参政权论者艾丽斯·保尔。

截止2018年05月01日，一共有四位前第一夫人仍然在世，她们分别是：

第39任美国总统吉米·卡特妻子罗莎琳·卡特

第42任美国总统比尔·克林顿妻子希拉里·克林顿

第43任美国总统乔治·沃克·布什妻子劳拉·威尔士·布什

第44任美国总统巴拉克·奥巴马妻子米歇尔·奥巴马

美国副总统的妻子有时会被称为美国第二夫人（Second Lady of the United States of America，SLOTUS）。现任美国第二夫人为副总统麦克·彭斯妻子凯伦·彭斯。