第一种说法是说上杉谦信死于“大虫病”，但是这种说法是不太可信的。有人指出日语中的“大虫”是“月经”的意思，但是关于他是女性的说法也只是一个猜想罢了，何况是说他死于“大虫病”呢。所以说，上杉谦信是因为“大虫病”而死亡的说法就没有任何依据了。
第二种说法是说上杉谦信死于寄生虫疾病，有记载说上杉谦信的死因表明为“不虑の虫気”，中文意思就是指寄生虫疾病的意思，是怎样的寄生虫疾病又没有特别说明，目前这种说法也只能说是一种猜测。
最后一种说法是说上杉谦信死于脑溢血，这个观点得到了很多人的赞同。1578年，上杉谦信准备等到积雪融化之后与织田信长进行决战，但是在出战前他却晕厥在厕所中。上杉谦信是有名的酒豪，平时他骑在马背上的时候都不忘记饮酒，因此因为喝酒过量而导致了脑溢血。
在四天之后，上杉谦信与世长辞，那年他才49岁。关于上杉谦信的死因的猜想非常多，但是不管他是如何死去的，他为日本统一所作出的贡献是不能磨灭的事实。
上杉谦信评价
对历史人物的评价，要从正反两面进行论述，任何人都不是十全十美的，总会有不足的地方，因此，需要从不同的角度来评价人物。对于上杉谦信的评价也需要从正反两个方面来论述，不能一味地吹嘘他的功绩，同时也不能只看到他的过失。
上杉谦信
先从正面来对上杉谦信进行评价。上杉谦信因为卓越的军事才能被后世称为是“军神”或者是“越国之龙”他的军事才能主要体现在出兵迅速果断并且能够在适当的时机选择退兵，因此他的战争都是以胜利而告终。就算是上杉谦信的宿敌也多次评价他是日本无双名将，由此可见他的统率能力极强。
与他同一时代的武将太田资正也曾经对他的为人作出了很高的评价，评语如下“八分是贤者，二分是恶人”。虽然说上杉谦信有一点瑕疵，但是不足为奇，毕竟人无完人，他仍然是世间非常罕见的良将。不过后世对于如此高度的赞美认为是后来的学者自己虚构出来的溢美之词。不过并没有什么依据。
说完了上杉谦信的正面评价，再来看看对他的负面评价。在过去几十年的说法中，人们认为上杉谦信是战国时代“大义”的化身，一生永远都在为义理而战争，绝不因为自己的私语。然而事实并不是这样，他的一生对越中、关东地区无冤无仇但是多次进行侵略，并且进行杀戮，所到之处，往往都掠夺一空。