今天报告的主题是病毒与新药。

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饶子和:中国科学院院士,清华大学教授,结构生物学家

今日陈述的主题是病毒与新药。

生命具有宽广的时刻和空间的标准,从时刻维度上,顷刻一瞬,历经飞秒(fs)标准的原子反应(1fs=10-15s),到人寿百年,横跨数十个数量级。从空间维度上,从原子标准(1=10-10m)到人体均匀一米七,咱们正走在迫临认知标准极限的探究道路上。作为结构生物学研讨者,咱们期望从微观的原子水平到微观的个别标准上,去窥视生命的奥妙,也必将伴随着许多荆棘和应战。

不论勘探分子,细胞和个别结构,都需求很先进的手法和技能。生物学跟物理学、化学、计算机、工程技能等交叉学科的紧密配合打破了现有的瓶颈,迎来了结构生物学长足的开展,答复了许多困扰已久的科学问题。

试验的数据,曩昔对它进行计算机模仿,现在又有人工智能或许叫大数据系统,期望有一天能做到用于电子虚拟人体,这是整个结构生物学的大方向。

结构生物学的大方向:完成电子虚拟人体

我带领的课题组做标准比较小的东西,包括病毒病原体、新发再发流行症病原体的研讨。咱们研讨组首要在这个范畴里边进行研讨,咱们团队很年青,2023年研讨组效果呈现井喷,包括 2篇Science,和许文清教授协作1篇Nature,以及19年刚刚在线宣布的Cell文章。这些作业积累了很长时刻,恰巧到上一年宣布了,这些效果都是归于这批年青人的。

病毒有三个科学问题。

第一个科学问题是病毒为代表的病原体,怎样能够跟宿主细胞的受体辨认并相互效果,然后侵略宿主细胞。

第二个科学问题是转录与仿制。病毒进入宿主细胞,将其基因组开释到宿主细胞里边,病毒基因组怎样跟宿主基因组整合,然后进行转录仿制。这个作业咱们是从非典作业开端,以冠状病毒为研讨系统,做了深化的研讨。

第三个问题是病毒在宿主细胞里边进行转录仿制之后,怎样安装起来构成一个病毒颗粒,然后怎样开释出去的?

有关病毒的三个科学问题

我今日给咱们讲第三个问题,病毒转录仿制今后怎样安装的?

以疱疹病毒为例,曩昔十几年咱们试验室解析了二三十个完好病毒的原子水平结构,不但有病毒的结构,还有病毒和受体复合物的结构,病毒和抗体的复合物的结构。这些结构让咱们从原子水平上对病毒的效果机制有必定的了解,为进一步研讨它的效果机制和药物的开发供给了坚实的结构根底。

那么,疱疹病毒的衣壳是什么样的结构?它的Architecture(结构)是什么样的?

咱们知道疱疹病毒、水痘、口腔疱疹、带状疱疹,这些都是跟人们日子密切相关的、令人烦恼的病毒。病毒有两种状况,一种叫裂解期,还有一种叫埋伏期。病毒侵入人体今后,这两种状况都有,免疫系统调理出问题的时分,嘴上或许身体其他部位长出疱疹,这个时分就是活泼期。状况好它就消下去了,这就是埋伏期。正因为它会埋伏,所以很难彻底治愈,往往人们得了一次疱疹病毒今后,它就或许跟你一辈子。在国际上许多许多研讨组,都在研讨林林总总的疱疹病毒,疱疹病毒研讨部队十分之大,可是到现在还没有彻底治愈疱疹的药。

疱疹病毒从结构水平上来讲比较特别,它特别大,直径超越200纳米。结构有四层。如下图。

疱疹病毒结构

外面一层是带有糖蛋白的囊膜。

第二层是蛋白层,叫Tegument,它有Outer Tegument(外部的),还有Inner Tegument(内部的),里边适当杂乱。

第三层,绿色彩是比较均一的正二十面体,有一个通道,这个通道叫Portal,是基因组进出的当地,原则上来讲,疱疹病毒不是一个严厉的正二十面体,而是一个带有瓶口的正二十面体。

第四层是双链的DNA基因组。

曩昔的6年,因为冷冻电镜技能的打破,人们能够从原子水平上解析许多曾经无法处理的杂乱结构,咱们看到这一系列的结构,一直到Dengue Virus(登革热病毒)这么大的结构都在原子水平上得到解析。但像疱疹病毒这么大的病毒,因为电镜技能的限制,还没有办法做到,咱们研讨组在计算办法的改善,总算解析了第一个这么大标准的疱疹病毒原子分辨率结构,这个作业上一年4月份宣布在Science上。

培育疱疹病毒,别离纯化出来后发现有三种形状的颗粒,一种颗粒叫A颗粒,是空的,里边没有基因组,B颗粒也是空的,也没有基因组,可是有一点支架蛋白在里边。C颗粒是真实具有感染才能的,带有完好基因组的颗粒。从标准上看,A、B、C三种颗粒简直相同,不同就在于里边有没有基因组,C颗粒在表面上还多了一种重要的复合物。

咱们经过冷冻电镜解析了A,B,C三种颗粒的结构,经过结构的比对和剖析,A和B颗粒衣壳层结构类似,C颗粒包括有序摆放的基因组,除此以外C颗粒的五次轴邻近结合了CVSC复合物。B颗粒,有一个特别的通道叫Portal,里边没有基因组,通道像瓶子相同,里边是空的,没有被关闭上;C颗粒充溢基因组,portal被UL25关闭。咱们解析了B型颗粒结构,是正二十面体的结构,由4000多个蛋白质亚基组成的大球,C颗粒多一个60个Copy的CVSC复合物。如下图。

C颗粒结构

这个4000多个蛋白质亚基组成的球,它们是怎样高效有序地安装的?

首要靠VP5蛋白。VP5蛋白有1000多个氨基酸残基,首要经过下部的结构构象的改变相互效果拼装成安稳的核衣壳结构,其组成核衣壳结构首要靠两个手(结构域),这个赤色符号的结构域叫N-lasso,绿色符号的结构域叫dimerization domain(二聚体化功能域)。这两只手为了把蛋白装成核衣壳,底部结构域发生了明显的改变以习惯部分的拼装微环境的差异,进而拼装成一个近似二十面体结构,而上部的结构域简直没有改变。

VP5蛋白

下面这个结构有点像故宫谯楼的修建,叫大木构架斗拱结构。

实际上是球的底部,它是由这些结构组成的。这是一个五聚体,六聚体,这是一个C型的六聚体,它们之间是怎样结构的?首要看一下五聚体之间怎样结构的,再看六聚体怎样结构的,再看五聚体和六聚体之间怎样结构的,再看六聚体和六聚体之间的结构是怎样样的。然后再剖析一下三个六聚体之间是怎样构建的。

大木构架斗拱结构

看VP5底部两个手怎样抓的,再看看其它的细部,这个是五聚体之间的结构,侧过来看折叠像船子相同都排起来,然后是六聚体之间的结构,这就是为什么说它是architecture(修建),它确确实实像4000个单元的房子相同。

五聚体和六聚体之间的两个平行的螺旋,整个排下来,再侧过来看,这种结构是十分精密的,六聚体和六聚体之间的结构,除了这个还有一堆helix cluster (螺旋簇),还有对称的折叠,再看三个六聚体之间是怎样结合的,实际上中心的洞里边还能够放一个三聚体在里边。

球底部蛋白亚基拼装

再回到瓶口,要看病毒口的结构很难,它只占整个病毒球小于1%的面积,要解出它的原子水平的结构十分有应战性。因为它没有对称性,应战性就十分大。不论怎样样,咱们用了Asymmetric Reconstructions的办法解析了这个结构。这个办法是怎样做的?这归于很细节的作业了,这儿就不打开讲解了。依据解析出来的结构作为药物靶点,能够来规划抗病毒的药物,因为数据还未宣布,就先不说解析进程了。

这项作业是咱们一批年青的学生做出的,王祥喜博士是领头的,袁帅解析了B颗粒,王佳灵解析C颗粒。杨云翔和杨盼解析了末端酶,王男解析了Portal,这些都是博士学生。谢谢!

饶子和院士的博士生们

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