册封为后

汉武帝元光五年，陈皇后因求子失败，在皇宫实施巫蛊之事，于秋七月乙巳日以行巫蛊事被废后。而在此后半年，卫子夫再次怀孕，为汉武帝诞下一子，也是汉武帝的第一子，汉武帝甚为欣喜取名为刘据。后来因中大夫主父偃上书汉武帝，希望立卫子夫为皇后，汉武帝准奏。卫子夫在皇后位期间，恭谨自律，尽心尽力执掌着后宫，为汉武帝减轻了后宫琐事的负担，可以集中精力解决朝中事务，开创汉武盛世。

皇后之死

因为卫子夫得到汉武帝的极大恩宠，使其亲戚恃宠而骄，做事不遵守法纪。公孙敬声与阳石公主就被朱安世诬告行巫蛊之事诅咒汉武帝。而公孙敬声是卫子夫的姐姐卫君孺的儿子。汉武帝因为此事龙颜大怒，命令彻查此事。后就查到了太子刘据的身上。太子刘据因被人陷害，无法辩驳，再加上汉武帝刘彻因年迈更相信巫蛊之事，后太子在湖县自缢身亡，卫子夫因不能表明自己的清白，最后只能以死明志。