在桓玄派桓谦等抵抗刘裕时，其实已经萌生离去的念头，并命殷仲文准备船只。桓谦等败后，桓玄就于三月己未日(3月28日)与一众亲信西走。桓玄当天没有进食，随行人员就进糙米饭给桓玄，但桓玄吞不下，年幼的桓升抱着桓玄抚慰他，更令桓玄忍不住心中悲伤。

    桓玄一直到寻阳，得江州刺史郭昶之供给其物资及军队。后挟持晋安帝至江陵，在江陵署置百官，并且大修水军，不足一个月就已有兵二万，楼船和兵器都显得很强盛的样子。不过桓玄西奔后就怕法令不能认真执行，就轻易处以死刑，故令人心离异。

兵败身死

    及后何无忌击败桓玄所派何澹之等军，攻陷湓口，进占寻阳，然后与刘毅等一直西进。桓玄亦自江陵率军迎击，两军于五月癸酉日(6月10日)在峥嵘洲相遇，当时桓玄军虽然有兵力优势，但因桓玄经常在船侧泛舟，预演败走时的动作，于是士众毫无斗志，在刘毅的进攻下溃败，焚毁辎重乘夜逃走，郭铨遂向刘毅投降。桓玄于是挟晋安帝继续西走，留晋穆帝皇后何法倪及安帝皇后王神爱于巴陵。殷仲文当时以收集散卒为名移驻别船，并趁机叛变，迎二后回建康。

    桓玄于五月己卯日(6月16日)再到江陵，冯该劝桓玄再战，但桓玄不肯，更想投奔梁州刺史桓希。不过当时人心已离，桓玄的命令都没有人执行了。次日，江陵城中大乱，桓玄与心腹数百人出发，到城门时随行有人从暗处走出要斩杀桓玄，但不中，于是彼此厮杀，桓玄勉强登船，身边人员因乱分散，只有卞范之跟随在侧。桓玄正打算到梁州治所汉中(今陕西汉中市)时，但屯骑校尉毛脩之诱使桓玄入蜀，桓玄听从。而当时正值宁州刺史毛璠去世，益州刺史毛璩派了侄孙毛祐之及参军费恬等领数百人送毛璠丧至江陵，并于五月壬午日(6月19日)在枚回洲与桓玄相遇，二人于是进攻桓玄，箭矢如雨，桓玄宠信的丁仙期、万盖等为桓玄挡箭而死，益州都护冯迁跳上桓玄坐船，抽刀向前，桓玄拔下头上玉饰递给冯迁，说：“你是什么人，竟敢杀天子?”冯迁说：“我这只是在杀天子之叛贼而已!”桓玄遂被杀，享年三十六岁。桓玄死后，堂弟桓谦在沮中为桓玄举哀，上谥为武悼皇帝。桓玄头颅则被传至建康，挂在大桁上，百姓看见后都十分欣喜。