此后不久，东突厥国内发生了变乱，所属薛延陀、回纥、拔野古诸部相继叛离，又恰遇暴风雪，羊马死亡甚多，因而发生了饥荒，族人纷纷离散。
公元629年(贞观三年)八月，唐太宗接受了代州都督张公瑾的建议，决定出击东突厥，命兵部尚书李靖为定襄道行军总管，以张公瑾为副，发起了强大的军事攻势。又任命并州都督李勣、华州刺史柴绍、灵州大都督薛万彻等为各道总管，统率十几万军队，分道出击突厥。
公元630年(贞观四年)正月，朔风凛冽，李靖率领三千精锐骑兵，冒着严寒，从马邑(今山西朔县)出发，向恶阳岭挺进。颉利可汗万万没有想到唐军会突如其来，兵将相顾，无不大惊失色。他们判定：如果唐兵不倾国而来，李靖决不会孤军深入，于是“一日数惊”。李靖探知这一消息，密令间谍离间其心腹，其亲信康苏密前来投降。李靖迅即进击定襄，在夜幕掩护下，一举攻入城内，俘获了隋齐王杨暕之子杨政道及原炀帝萧皇后，颉利可汗仓皇逃往碛口(今内蒙二连浩特西南)。李靖因军功进封代国公，赐物六百段及名马、宝器等。太宗高兴地对大臣说：“汉朝李陵带领五千步卒进攻匈奴，最后落得归降匈奴的下场，尚且得以留名青史。李靖以三千骑兵深入敌境，攻克定襄，威振北狄，这是古今所没有的奇勋，足以雪往年在渭水与突厥结盟之耻。”
在李靖胜利进军的同时，李勣也率军从云中(今山西大同)出发，与突厥军在白道(今内蒙呼和浩特北)遭遇。唐军奋力冲杀，把突厥军打得溃不成军。颉利可汗一败再败，损失惨重，遂退守铁山，收集残兵败将，只剩下几万人马了。
颉利可汗处于山穷水尽的境地，他派执失思力入朝请罪，请求举国归附唐朝，并表示愿意入朝。其实，他内心尚犹豫未决，意欲赢得时间，以苟延残喘，俟草青马肥之时，逃到大漠以北，以卷土重来。
同年二月，唐太宗派遣鸿胪卿唐俭、将军安修仁去抚慰颉利可汗，李靖揣摩到唐太宗这样做的真实意图，对将军张公谨说：“朝廷的使者到了颉利可汗那里，突厥必定会放松戒备。我们就乘此良机，选拔精骑一万，携带二十天的军粮，带兵从白道袭击突厥。”张公谨说：“陛下已经下诏准许颉利可汗归降，朝廷派去的使者也在那里，恐怕不宜去讨伐进击。”李靖说：“这正是用兵的良机，时机不可错过，这就是韩信之所以消灭齐国的道理。像唐俭等使者即使因此遭到不测，又有什么可惜的呢。”
李靖率军进至阴山，遇到突厥斥候千余帐，一战而全部俘获，命与唐军同行。这时，颉利可汗见到唐使臣，放松了戒备。李靖前锋苏定方率领的两百余骑又乘着大雾，悄然疾行，直到距牙帐七里远的地方才被发觉。如同惊弓之鸟的颉利可汗慌忙骑马逃走，突厥军也四散而逃。李靖大军随之赶到，杀敌一万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只(头)，并杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，在碛口受李勣所阻，不能北逃，其大酋长皆率众投降。不久，颉利可汗被大同道行军总管任城王李道宗擒获，并送到京师。东突厥从此宣告灭亡了。
自隋朝以来，突厥是西北的强国。李靖等灭了东突厥，不仅解除了唐朝西北边境的祸患，而且也洗刷了唐高祖与太宗向突厥屈尊的耻辱。因此，唐太宗颇有感慨地说：“我听说君主忧愁臣觉得耻辱，君主受辱臣甘愿赴死。从前大唐草创之时，太上皇因为百姓的缘故，向突厥称臣，我为此常常痛心疾首，立志要剪灭突厥，为此坐不安席，食不甘味。现在只暂时调动一部分军队，就无往不胜，使单于归顺，终于洗雪当年称臣的耻辱!”太上皇李渊也欣喜万分，他把太宗、贵臣十几人，还有诸王、王妃、公主等召至凌烟阁，设宴庆祝。他一时兴起，还亲自弹起了琵琶，太宗起舞，大臣们也接连起身举杯祝贺，一直延续到深夜。
李靖虽在战场上勇猛善战，叱咤风云，但却性情沉厚。事后御史大夫萧瑀劾奏李靖治军无方，在袭破颉利可汗牙帐时，一些珍宝文物，都被兵士抢掠一空，请求司法部门予以审查。太宗狠狠地训责李靖，李靖叩首谢罪。过了好久，太宗对李靖说：“隋朝的将领史万岁打败了达头可汗，可是隋朝对有功的不加以奖赏，因此导致灭亡。我就不是这样，应当赦免你治军无方的罪，记录你击败突厥的功勋。”于是下诏加封李靖为左光禄大夫，赐绢千匹，增加封地连同以前的达到五百户。不久，太宗又对李靖说：“以前有人诽谤你，现在朕已经明白了真相，你千万不要把这事放在心里。”这时又赐给李靖绢二千匹，提升他为尚书右仆射。李靖生性沉稳厚重，平时与大臣一起参议国事时，总是蠕动着嘴唇，像是不会说话一样。
远征吐谷浑
李靖在青少年时曾锐意进取，然而一旦富贵在身，又深惧盈满，能知足而退。到了公元634年(贞观八年)十月，担任宰相职务刚满四年的李靖即以足疾辞任，而且言辞恳切。唐太宗明白他的心意，并十分欣赏他的这一举动，派遣中书侍郎岑文本转告他说：“朕纵观从古至今的历史，身处富贵而能知足的人很少。他们不论愚智，都不能有自知之明，才能即使不能胜任，也竭力想要任职，纵然有疾病，还自己勉强为官，不肯放弃职权。您能够识大体，见识深远够得上是可嘉的了，朕现在不仅成全您的美德，还想让您成为一代楷模。”特颁下诏书，加授特进，赐物千段，尚乘马两匹。如足疾稍好一些，每二三天可到中书、门下平章政事。
公元635(贞观九年)正月，太宗赐给李靖灵寿木手杖，用这帮助他脚不方便时使用。
可此事还未过两个月，就发生了吐谷浑进犯凉州的事件，朝廷决定兴兵反击。在任命统帅时，唐太宗自然想到了足智多谋、威名震撼边庭的李靖，认为他是最为合适的人选，可惜足疾未愈。而这位年逾花甲的老将军一听到朝廷将远征吐谷浑的消息，顿时精神抖擞，他顾不上足疾与年事已高，主动去求见宰相房玄龄，请求挂帅，亲自远征。唐太宗大喜过望，这年十二月，即任命李靖为西海道行军大总管，又分别任命兵部尚书侯君集、刑部尚书任城王李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五人为各道行军总管，统由李靖指挥(参见唐击吐谷浑之战)。于是一场大规模的反击吐谷浑的战争序幕拉开了。
李靖奉命赴任之时，正值寒冬腊月季节。他一路踏着冰雪，风餐露宿，备尝艰辛。翌年闰四月，唐军在库山(在今青海天峻)与吐谷浑交战，李道宗部大败吐谷浑，唐军首战告捷。
狡诈的吐谷浑可汗伏允一面往西败退，一面令人把野草烧光，以断绝唐军马草。干草已被烧光，春草尚未萌生，诸将大都认为战马瘦弱，不可长途追击。侯君集认为吐谷浑已“鼠逃鸟散，斥候亦绝，君臣携离，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，后必悔之”。李靖完全赞同他的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道，侯君集、李道宗从南道，两路大军一齐进发。
李靖亲自率领的北路军进展顺利。不几天，其部将薛孤儿于曼头山(今属青海)击败吐谷浑军，杀其名王，用缴获的大批牛羊充作军食。接着李靖的主力军也先后于牛心堆、赤水源两次大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军进展也很迅速，他们深入荒漠二千余里。这里荒无人烟，温差变化大，有时酷热难忍，有时寒冷得令人颤栗。有时无水，他们只能刺马饮血解渴。唐军克服了种种困难，长途奔袭，到了五月，终于在乌海(今青海兴海)追上了伏允可汗，又大败其军，俘获了其名王。薛万均等于赤海也打败了吐谷浑的天柱王军。
李靖都督各军继续进击，又连战告捷。李大亮军于蜀浑山击败吐谷浑军，获其名王二十人。部将执失思力也在居茹川击败吐谷浑军。唐军乘胜进军，经过积石山河源，一直打到吐谷浑西陲且末(今新疆且末)。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊二十多万头(只)，并俘虏了其妻子。
伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，已到了山穷水尽的地步，部下纷纷离散。不久，伏允可汗为部下所杀。其长子大宁王慕容顺杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，攻灭了吐谷浑，并向京师告捷。唐朝为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。
晚年生活
在进击吐谷浑时，利州刺史高甑生任盐泽道总管，未按期到达，贻误了军机，受到李靖的责备，他心怀不满。战事结束后，即串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。唐太宗令调查此事，弄清事实真象，判定高甑生以诬罔罪减死，流放边疆。从此，李靖“乃阖门自守，杜绝宾客，虽亲戚不得妄进”。
公元637年(贞观十一年)，太宗改封李靖为卫国公，授濮州刺史，依旧命他世袭爵位，后因子孙丧命而未执行。
公元640年(贞观十四年)，李靖的妻子去世，太宗诏令坟茔规格依照汉代卫青、霍去病的旧例，把坟墓修筑成突厥境内的铁山、吐谷浑境内的积石山的形状，以此表彰李靖特殊的战绩。
公元643年(贞观十七年)，又与长孙无忌等二十四人图像于凌烟阁，尊奉为功臣。
公元644年(贞观十八年)，唐太宗亲自到李靖的府第问候病情，还赐绢五百匹，晋封卫国公、开府仪同三司。唐太宗准备征伐高句丽，把李靖召入阁内，对他说：“公在南边平定吴会，北边扫清沙漠突厥，西边安定吐谷浑慕容，只有东边的高丽没有征服，您意下如何?”这位年过七旬的老将虽染病在身，仍表示愿意从行，对太宗说：“我过去凭借天子的威力，做了点微小的贡献，现在已是残年朽骨，只打算这次出征。陛下如果不嫌弃的话，我的病可望痊愈。”太宗怜惜他衰老，没有准许。
李靖虽未从征高句丽，但对前线的战事颇为关注。唐太宗进至驻跸山(今辽宁辽阳南)时，高句丽兵倾国出动，内部空虚，李道宗曾请求率精兵五千，奇袭平壤，太宗未答应。事后回京，太宗询问李靖说：“吾以天下之众，困于蕞尔之夷，何也?”素以出奇制胜的李靖以为太宗未能听从李道宗的计谋，便说：“此道宗所解。”太宗询问李道宗，他说明了当时的建议未被采纳，太宗听后怅然说：“当时忽遽不忆也。”
李靖明察事件，善于见微而知著。唐太宗要他教给侯君集兵法，后来侯君集上奏太宗，说李靖将反，因为每到精微之处，李靖则不教授。太宗听后责备李靖，李靖却回答说：“此君集反耳。今中夏乂安，臣之所教，足以安制四夷矣。今君集求尽臣之术者，是将有异志焉。”此时，君集尚未有任何反迹，太宗似不相信。一次，朝后回尚书省，君集骑马越过省门数步尚未发觉。李靖见到这种情况，便对人说：“君集意不在人，必将反矣。”至贞观十七年四月，侯君集果然与太子承乾谋反，事情败露后被杀，证明了李靖的预见准确无误。
公元649年(贞观二十三年)，李靖病情恶化，唐太宗亲临病榻慰问。他见李靖病危，涕泪俱下，十分难过地对李靖说：“公乃朕生平故人，于国有劳。今疾若此，为公忧之。”这年四月二十三日(6月8日)，李靖溘然逝去。享年七十九岁。唐太宗册赠司徒、并州都督，给班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵。谥曰景武。坟墓如同卫青、霍去病故事，筑坟形如同突厥内燕然山、吐谷浑内积石二山形状，“以旌殊绩”。因为他战功显赫，死后经常显灵，为百姓救危解厄，百姓为其建庙供奉，于是到晚唐时候，李靖渐渐被神化了。