秦王政三十七年（前210年），秦始皇死于他第五次东巡途中的沙丘宫（今河北省邢台市广宗县）。秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手段，二人在沙丘宫经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，逼迫他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。

为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多“鲍鱼”装在车上，“鲍鱼”的味道掩盖了尸体的腐臭味，迷惑了大家。

回到咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他可以出入宫禁，特称“中丞相”。

沙丘之变，又称沙丘之谋，秦始皇在沙丘宫（今河北省广宗县一带）去世后，赵高与李斯杀害公子扶苏，拥立秦二世即位的事件。

始皇三十七年（前210年），秦始皇生平最后一次出巡。像往常一样，李斯、胡亥、赵高从行，去疾留守。巡游时在途中突然去世，遗诏令公子扶苏主持葬礼，意即使之返都即位。

此时扶苏正在上郡监督蒙恬的军队，管理诏书的赵高却发动了阴谋，威胁丞相李斯，矫诏处死扶苏与蒙恬。隐瞒秦始皇死讯，以咸鱼放到秦始皇车上，遮挡秦始皇尸体发出的臭味。回到咸阳後，他们拥立公子胡亥为皇帝，就是秦二世。

不料始皇于沙丘暴卒，宦官赵高胁迫左相李斯发动“沙丘之变”，他们合谋篡改了始皇的传位诏书，废太子扶苏，改立胡亥为新帝，为秦二世。