康熙十二年（1673年）三月，以平南王尚可喜请求归老辽东，但请求留其子尚之信继续镇守广东为引线，引发了是否撤藩的激烈争论。最后康熙帝认为“藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利”，决定下令“撤藩”。七月，吴三桂假装请旨撤藩，康熙帝同意。

同年十一月，吴三桂在云南提出反清复明，杀云南巡抚朱国治。[28]并于次年派将率军进攻湖南，攻陷常德、长沙、岳州、澧州、衡州等地。他又派人四出散布檄文。广西将军孙延龄、四川巡抚罗森等许多地方大员纷纷反清。接着，福建耿精忠亦反。在短短数月之内，滇、黔、湘、桂、闽、川六省丢失，一时间危在旦夕。随后，陕西提督王辅臣、广东尚之信等也相继反叛，叛乱扩大到广东、江西和陕西、甘肃等省。

康熙帝的对策是坚决打击吴三桂，决不给予妥协讲和的机会；而对其他的叛变者则大开招抚之门，以此来分化敌军，削弱吴三桂的羽翼，从而孤立吴三桂。在这个方针之下，康熙帝把湖南作为军事进攻的重点，命勒尔锦等统领大军至荆州、武昌，正面抵住吴三桂，并进击湖南，又命安亲王岳乐由江西赴长沙，以夹攻湖南。此外，康熙帝又放手重用汉将、汉兵作战。[30]康熙十五年（1676年），陕西王辅臣和福建耿精忠在清军进攻下，先后投降。广东的尚之信也于康熙十六年（1677年）投降。陕、闽、粤以及江西都先后平定。吴三桂局促于湖南一隅之地，外援日削。而清军已由江西进围长沙，其失败之势已成。

康熙十七年（1678年）三月，吴三桂在衡州称帝，国号周，大封诸将。未几即忧愤成疾，于八月病死。吴三桂死后，其部将迎立其孙吴世璠继位，退居云贵。此后，清军先后收复湖南、广西和四川。康熙二十年（1681年）冬，清军攻破昆明，吴世璠自杀，三藩平定。