洪武二十一年秋，“三甲进士”解缙正式进入仕途，被授职翰林庶吉士。这是个预备干部，没有实际职权，相当于皇帝的备用秘书。
朱元璋经常招才子进宫，带在身边，不离左右。他曾经一边吃饭一边拍着解缙的肩膀说了这样一句话：“与尔义则君臣，恩犹父子，当知无不言。”
意思是：咱俩这关系，名为君臣，实际上就是父与子的关系，你有什么话，尽管对我说，别有顾虑。
随后解缙做了《大庖西封事》和《太平十策》针砭时弊，朱元璋七字评语：“有才”，“年少而语夸”。
不久，解缙的父亲解开入京觐见朱元璋。朱元璋说，把你儿子带回家，让他继续读书，十年后，大器晚成，大用未晚也。
朱元璋死后，解缙被启用，只封了一个从九品的翰林待诏，终建文一朝，解缙郁闷地失声了，成为历史中的静默者。
永乐元年，明成祖朱棣登基，解缙因受命写《登极诏》升任翰林侍读，正六品。为何连升8级呢?对，就是因为方孝孺宁死不从，株连十族的《登极诏》。
解缙的友人后来在回忆时说朱棣入嗣大位之初，所有朝廷的重大公告和重要讲话，都出自解缙的手笔。
这份奠定朱棣上位正当性的重要文献，举朝望去，恐怕唯有解缙有能力执笔驾驭了。
《登极诏》如此解释朱棣取代朱允炆的皇位：朱棣援引“祖训”，起兵靖难清君侧，欲效仿周公辅成王的故事，哪知道攻到南京，建文君已自焚而死。无奈之下，迫于众议，推辞再三，只好勉强即位。
朱棣对解缙的文笔，相当满意。此后整整五年，都把才气逼人的解缙当成宝，宠上天。
先是下旨命解缙与黄淮、胡广、杨士奇等人到文渊阁办公，参与机务。 明朝是不设丞相的，解缙成为明朝首任内阁大臣之一，一人之下，万人之上，开始了他辅佐朱棣治国的辉煌时期。
永乐二年(1404年)，解缙升为翰林学士兼右春坊大学士，成为内阁首辅。
然而，性格决定命运，这句话时常让人不得不信。
朱棣喜欢在靖难之变中征战有功的二子朱高煦，不喜欢身体肥胖、性格柔仁的长子朱高炽。解缙在多个场合向朱棣委婉进言，说服其早立长子为太子。
多嘴多舌的解缙，显然也因此得罪了储位旁落的朱高煦。
朱高煦屡次在朱棣面前说解缙的坏话。或许是出于补偿心理，朱棣明知是朱高煦的构陷之词，还是逐渐疏远了解缙。
解缙劝谏，要朱棣注意约束朱高煦。朱棣怒喝，说解缙是“离间骨肉”。最终，朱高煦造谣解缙将储位之争泄露到了外廷，朱棣遂将解缙贬谪到了广西和交趾。
到永乐八年，解缙入京奏事，朱棣恰好带兵北征，不在京师。解缙就谒见了太子朱高炽，然后返回交趾。
朱高煦得知此事，告解缙故意在皇帝外出的时候私自见太子。言外之意，太子和解缙或有不轨图谋。
结果，解缙因此莫须有之罪，在次年被逮捕入狱。
需要留意的是，在解缙遭遇贬谪、下狱的时候，朝中没有人站出来替他说话。
永乐十三年，锦衣卫都指挥佥事纪纲上囚籍，朱棣见到解缙姓名问：“缙犹在耶?”纪纲会意，用酒将解缙灌醉，而后拖到积雪中埋起来，第二日卒。时年47岁。离重获自由，仅隔着皇帝的匆匆一瞥与随口一问。解缙去世后，家中财产被抄没，妻儿宗族都被流放到辽东。