这年6月，北京政府被推翻。为了收编北洋军队，蒋于10 月任命何为训练总监，下月又被调为裁军委员会主持工作。在国民党三次全国代表会议上被选为中央执行委员会委员，中央政治局委员会委员，旋被任命为陆海空军总司令部参谋长，后又出任开封、郑州、武汉行营主任。何被蒋踢了一脚，此时又受到蒋的宠信，因此对蒋更加感激涕零，决心“将功补过”。他主持军队工作时，利用编遣、整军之法，忠心地为蒋兼并异己，扩充嫡系，南征北伐，马不停蹄。1929年，任国民党海陆空司令部参谋长。在国民党“三大”上当选为中央执行委员。其父何明伦去世，此时正逢蒋冯阎中原大战，何一直在前线督军，无暇回兴义奔丧，蒋深为感动，亲往设在南京的何父灵堂祭吊，并亲笔写了赞辞，使何深受感动。1930年任国民政府军政部长，后任剿共军前线指挥，参与对中央苏区的一、二、四次军事“围剿”。3月10日，何当上了蒋的军政部长。6月，李宗仁攻长江，何坐镇武汉指挥，将李击退；朱德、彭德怀乘蒋桂战争之机率部攻长沙，也遭到何部镇压。
1931年2月，何应钦任南昌行营主任，任国民党中央政治会议特别事务委员会委员。指挥部队对湘赣地区共产党及其武装力量进行第二次围剿。但红军在15天里连打5个胜仗，打垮了他的15个师。当时蒋刚当上国民政府主席，心绪颇佳，不仅未责备何，反而任其为前线总指挥，兼国民党空军司令，蒋亲自出马任第三次围剿红军总指挥，但最后仍惨遭失败。
这年秋，日本在东北制造“9.18”事变，侵占东三省，民族矛盾上升为主要矛盾。国民党坚持其对外屈辱、对内惨杀政策，于1932年春任命何为湘赣粤闽边区“剿共”总司令。但因日军进逼华北，蒋认为何与日本关系素来较好，能调和日本人口味，于是命何去职北上，出任中央政治会议特别事务委员会委员。1933年1月，日军占领热河，突破长城防线。何等表面上协助张学良阻止日军进攻，实质上是欲取而代之。3月12日，张学良辞职，何应钦继任北平军分会代理委员长，秉承南京政府“一面抗日一面交涉”的国策，和蒋“有言抗日者杀无赦”的密令，所以，虽然集中了几十万军队，却被一二万日军击败，退到北平附近。5月31日，与日本关东军副参谋长冈村宁次签订《塘沽停战协定》。
日军占领大片领土后，国民党中冯玉祥、吉鸿昌、方振武等在共产党的倡导和支持下，响应民众呼吁在察哈尔成立了抗日同盟军，收复了部分失地，但何却调动约15万兵力，配合日军对冯等施加压力，从内部进行分化瓦解，限令解散抗日同盟军。冯玉祥宣布下野，冯军解散，对于仍坚持抗战的吉、方部队，何又令部队在日本飞机支援下进攻。吉、方寡不敌众，二人以失去自由为条件，换取全体官兵的安全和对伤病号的医治而息事。次年冬，何组织军事法庭，对民族英雄吉鸿昌进行审判后杀害。
1933年11月，冈村宁次向何等提出备忘录，要求“改善”华北局势。经多次谈判，恢复了华北与伪满洲国邮电通讯和铁路交通；1935年，日本为达到侵占华北目的，先后制造了“河北事件”和“华北5省自治”阴谋计划。6月10日，迫于东北严峻形势，何同意日军华北驻军司令梅津美治郎的无理要求，将于学忠部队调离华北，撤销北平军分会党务政训机构，解散抗日团体，禁止全国反日活动；7月6日，何又被迫与梅签订《何梅协定》。
此后，何遂回南京行使军政部长之权。1936年6月，“两广事件”发生，粤桂军阀以抗日为由逼蒋下台，由于何应钦等施加压力，事件平息。9月，何以军政部长身份兼广州行营主任。 1936年12月12日凌晨，张学良、杨虎城拘捕了正在西安督师的蒋介石，发动了震惊世界的“西安事变”。当时，何等主张打，孔祥熙、宋美龄等主张和，冯玉祥、李烈钧等国民党元老出于国家民族安危，支持主和派政治解决，一连几个昼夜争吵不休。宋美龄害怕蒋介石被张学良、杨虎城杀掉，一再央求何答应张、杨部分要求和平解决。可是何态度坚决，失声骂道：“你一个妇道人家懂得什么？只知道救丈夫！国家的事，你不要管！”宋美龄还从没见谁这样对她说话的，当下就哭闹起来：“你这样做，太辜负蒋先生了！”边哭边低声骂道：“以后我要你这个姓何的瞧瞧，到底是女人家懂得什么，还是你这个臭男人懂得什么！”12月14日，端纳带着宋美龄、孔祥熙的秘密使命飞抵西安，会见了蒋介石，并向蒋递交了宋美龄的亲笔信。宋美龄在信中意味深长地写了一句“南京城内戏中有戏”，建议蒋下令何应钦停战。在何等的挟持下，国民党通过了“讨伐”张、杨的决定，授何负责军事，代行蒋介石的总司令职务，何一方面与日本驻华使馆及桂系、四川联系，促汪精卫回国主持大计，对人事作出内定，一方面出任讨伐总司令，调动两个集团军向西安推进，令空军轰炸张、杨部队。
18日上午，蒋鼎文由西安飞抵南京，向何应钦出示了蒋介石停战手谕。何应钦这才罢手。
“西安事变”在国共两党的努力下，得以和平解决，形成第二次国共合作。26日中午，蒋介石飞返南京，何应钦率员到机场欢迎，蒋介石对他特别表示亲切。次日，南京举行了20万人参加的“庆祝蒋委员长返京大会”，蒋介石又让何应钦代表自己在大会上致答谢词，这应该说是蒋给予何应钦的殊荣。事后，蒋介石在各种场合都说到，西安事变之所以能够和平解决，张学良之所以礼送他回南京，都是因为何应钦的讨伐和施加军事压力的结果。这也就是说，何应钦的讨伐给了蒋介石的面子和一个很好下的台阶。在蒋回南京后，何仍留任军政部长一职。
1937年“7.7”事变发生时，何在四川主持整军会议，即被蒋召回南京，商讨抗日大计，并出任第四战区司令长官。在讨论南京战役计划时，何等多数将领主张用20个团左右兵力，以歼日军有生力量。但蒋未采纳，结果大败，造成了惨绝人寰的南京大屠杀惨案。1938年1月，何任军事委员会参谋长，负责战时军制计划和参与各个战役的指挥，对抗日战争作了一些努力。
1940年10月到1941年年初，国民革命军第三战区部队与新四军之间发生冲突，事件中，新四军所属军部兵力与皖南部队遭到了严重的损失。何应钦时任国民政府军事委员会参谋长。一般认为，此事件起因为此前黄桥事件，是国民政府对黄桥事件的报复行动。
滇缅作战
1943年2月7日，何以参谋总长的身份，偕同史迪威等飞赴印度检阅中国远征军，3月3日返抵重庆。何此行奠定了中国军队驻印训练及远涉缅甸丛林配合英美盟军作战的基础。1944年11月20日，何担任了近14年的军政部长职务，被蒋介石的另一亲信陈诚夺去。
1944年12月2日，日军窜犯黔南，到达独山，准备进犯四川。当天，何由重庆飞抵贵阳，与谷正纲、张道藩等一起召开贵州军政会议，研究对策，一方面准备省府各机关后撤至毕节，一方面配合美军在贵阳又来一次“焦土抗战”。但侵黔日军只有3000余人，只是一次演习。所以3天后即撤，何令中国军队追击，失地全部恢复。25 日，何在昆明就任中国战区中国陆军总司令，统一负责西南各战区部队作战、指挥及训练，兼指导贵州全省党政事宜。
何在昆明训练由美国提供装备的36个陆军师，再次受蒋委托指挥中央军。昆明练兵集中了国民党中央军大部主力，是蒋的王牌。1945年1月底，中国远征军攻克缅北重镇苗斯，与滇西的中国军队在滇缅公路会师。何于2月初飞赴该地，主持升旗仪式，后参与指挥了中国远征军的第二次入缅作战。3月7日克腊戍，30日与英美盟军胜利会师，第二次缅甸战役胜利结束。
何回昆明后，与中国陆军总司令部美军参谋长麦克鲁少将等由昆明到贵阳，在童年玩耍地兴义停留5天，他在家乡人们面前高谈阔论，表现出他正得势时的志得意满，极力树立自己的高大形象。第三天，何乘小车到其泥凼老家住了一夜，旋即经贵阳，到重庆。
主持受降
1945年3月底，何主持的陆军总司令部策定打通广州到海口的计划，遭到日军破坏；何即从4月初开始组织湘西战役，首先督率第四方面军王耀武部阻敌于雪峰山，命第二方面军汤恩伯部攻击日军侧背。5月初，又令陆军全线反攻。6月2日，湘西会战结束，歼敌万余。同时，他令二、三方面军向广西进军，5月收复南宁、河池，6月克柳州，7月克龙州，复桂林。何在此期间曾飞赴前线各要点考察部队情况，将陆军总司令部由昆明推进到柳州，在南宁设指挥所。当何在南宁行署按计划向广州和雷州半岛进军时，8月10日，日军宣布无条件投降。
8月12日，何由南宁飞赴昆明与美军作战司令麦克鲁交换处理日军投降意见；13日飞赴重庆，参加中美最高幕僚会议，听取对中国战区接受日军投降计划及意见，其后核定有关事项并对各部队下达准备出发命令；20日飞抵湖南芷江四方面军王耀武部；翌日，日军投降代表今井武夫到达芷江，接受何给予的有关投降事宜备忘录。27日，何令前进指挥所人员飞往南京，何亦乘飞机到恩施、安康、西安、遂川、南城等地视察，并对各战区司令长官指示处理受降事宜。
1945年9月8日上午9时，由8架战机护航，何应钦乘坐“美龄号”飞机从湖南芷江飞临南京。 何应钦下飞机后，在第一战区空军司令孙桐岗的陪同下，乘车径赴设在南京中央军校内的中国陆军总部指挥所。何应钦一到住地后，马上着手布置第二天的受降仪式。由谁来主持这次中国战区的受降仪式，蒋介石是颇费了一番心思的。当时不少人建议，受降仪式大典应由蒋介石来主持。理由是，蒋是国民政府的委员长，也是中国军队的最高统帅，他主持这个仪式责无旁贷。蒋介石再三考虑后，没有同意，而决定由何应钦代表他来南京主持。
为什么让何应钦来南京，蒋出于四点考虑： 第一，代表日本投降的冈村宁次，军阶只是大将，并非日军最高首脑。而自己身为中国统帅、特级上将，主持受降，会有失身份；
第二，何应钦是中国战区陆军司令，一级上将，职务与军阶与冈村宁次相似，外交上对等；
第三，在抗战一结束，蒋介石即提出对日军要不念旧恶“以德报怨”，而何应钦对此理解最深。何与冈村宁次是老朋友，在办理有关投降交接事务时，比较方便。
第四，让何应钦主持受降仪式，可为他重树九一八以来对日妥协、代己受过的形象。
基于以上几点，蒋决定由何应钦主持这次全世界都非常关注的受降大典。
第二天上午9时9分，在南京原军校大礼堂举行“中国战区日本投降签字典礼”，受降仪式开始时，坐在受降席上方的是中国陆军总司令何应钦，及陆、海、空军上将顾祝同、陈绍宽、张廷孟等5人；下方投降位置上是日本驻华派遣军司令冈村宁次大将，参谋长小林线太郎中将，副总参谋长今井武夫少将和舰队司令官福田中将等人；东西两侧观察席上有美国军官和中外记者，中国官员汤恩伯、李明扬、郑洞国、廖耀湘、谷正纲等人。日军参谋长把日军的编制、人数、装备、驻地等清册双手捧交给何的参谋长肖毅肃。肖用一只手接过清册。接着是冈村宁次向何应钦递交投降书，冈村两腿立正，弯腰低头，双手将降书送到何手里。
当时任中国陆军总司令的何应钦，不但代表中国政府和人民，而且也代表东南亚战区盟军，包括苏、越、朝、缅、泰等国接受冈村代表日本政府投降。这是何一生中最值得炫耀出尽风头的事，是他一生中的顶点。