孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑;如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命，又问吕蒙：“假如你不能再起来为我效力，谁可以代替你镇守江陵呢?”吕蒙回答说：“朱然胆略、守业都充足有余，我认为他可以代替我接受任命。”

　　吕蒙最终在孙权内殿中去世，死时四十二岁。孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。吕蒙生前，所得的金银财宝和各种赏赐都交到府库中收藏。他命令主管人员，待其死后，把这些全部还给朝廷。他还留下遗言，丧事务求俭约，不得奢侈。孙权知后，愈益悲伤。

　　吕蒙死后，其子吕霸袭爵。并赐给他守家墓的人家三百户，免收田赋的田地五十顷。