大统六年(540年)，东魏候景从三鸦出发，准备收复荆州。独孤信统5000骑兵驰出武关增援，候景一见，连忙撤军返回。

　　第二年，岷州(今甘肃省岷县)刺史赤水纠集蕃王梁仙定举兵反叛，朝廷下诏令独孤信率军讨伐，以平定叛乱。独孤信奉旨至岷州，见赤水、梁仙定怒斥道：“你们身为朝廷命官，沐浴龙恩，而今竟举兵反叛!看我不拿你们这等不忠不义之贼!”两军交战才几个回合，梁仙定就被独孤信的部下杀死。但其兄弟儿子们仍不死心，率余军继续作战。独孤信勒兵转向万年，驻扎在三交谷口。叛军不肯屈服，“并力拒守”。独孤信想：长此纠缠下去，于我军不利。遂生出一道妙计，诡骗叛军道：“你们这些叛贼死到临头还不反悔，今我大军已至，尔等已身陷重围之中了!”叛军闻知大惊，环顾四周，只见山上风吹草动，果真似有万千大军埋伏其中，吓得赶紧放下武器，抱头鼠窜，各自逃命。独孤信率军乘胜北追，一直追到岷州城下，城里的叛军知道大势已去，慌忙出城缴械投降。独孤信又立大功一次，被朝廷加授为太子太保。

　　独孤信兼通文武之道，能张能弛，不仅是一名英勇善战的武将，也是一位长于治理地方的官员。

　　大统三年(公元537年)，他进据洛阳时，洛阳城已是荒凉一片。昔日的繁华消失殆尽，残垣断壁时有所见。许多居民流亡离散，名门士族更是踪影全无。独孤信得知河东籍的柳虬和裴诹之还分别留居阳城和颍州，便征召他们，分别任命他们为行台郎中，开府蜀。有了这些当地名门望族的协助，独孤信威信大增。弘农裴志本已隐居山中，此刻却“纠合义徙举广州归同”，陈析、韩雄等地方豪强相继投奔到独孤信帐下，原属东魏的颍、豫、襄、广、陈留等地也自动并入西魏领土之中。

　　独孤信在坐镇陇右的近十年中，治绩更为突出。陇右是西魏的后方，各民族杂居在此，地方豪强势力盘根错节，人们一旦有冤屈上诉，几年都得不到解决。这里是一块是非之地。西魏朝廷也为此大伤脑筋，数易刺史，但均不能改变这种状况。大统四年，独孤信任陇右十一州大都督、秦州刺史。独孤信对当地的情况早已有所耳闻，但他毫不畏惧，决心治理好陇右。上任后，他立即着手办理数年来积压的案件。他铁面无私、据实查办，不论犯人有何后台，均按其罪行加以处治。这样，百姓们郁闷心头已久的冤气终于得到化解，心相归之。而当地豪强亦被他的此举所威慑，再也不敢为非作歹，作威作福了。收拢民心之后，独孤信又“示以礼教，勤以农桑，”几年下来，州府府库充实，百姓也日渐富足。邻地的流民见之，纷纷举家投附，秦州所辖户数一下子增加了几万。顿时，独孤信名声大噪，“信著遐迩”，宇文泰因此赐其名为信。

　　只是树大招风，一篇《檄梁文》为他招致祸根。《檄梁文》是侯景之乱之际东魏大臣魏收写的一份奏折。魏收在文中诡称独孤信“据陇右不从”，宇文泰得知，遂起戒备之心。趁独孤信移镇河阳之际，任自己的侄子宇文导代替其职，并且还亲自视察其地。

　　西魏政权一直为宇文泰所控制。宇文泰，字黑獭，是一个有匈奴血统的鲜卑人。当初魏孝武帝败给高欢后，能在西边得以苟延残喘，全靠宇文泰。但由于孝武帝不甘再次沦为傀儡，西迁不到半年即被毒死。此后，西魏的三个傀儡皇帝——文帝、废帝、恭帝都在宇文泰的操纵下先后上台。

　　宇文泰与独孤信是同乡，世居武川，其发迹也主要依靠武川势力集团。他深知独孤信风度弘雅，深得人心，且功高勋著，在武川集团中威望甚高，不得不对其加以防备。独孤信亦察出事有端倪，便主动上书，提出自己身居陇右已久，请求还朝。宇文泰假意不许。正好此时东魏使者带来独孤信母亲亡故的消息，独孤信再次上书，“陈哀苦，请终礼制”。宇文泰又装作一副迫不得已的样子，让他发丧行服。当然，宇文泰也心存愧疚，毕竟独孤信与他从小相善，为他效力不少，便追赠其父独孤库为司空公，其母费连氏为常山郡县，并且于大统十六年(公元550年)升迁独孤信为尚书令，待六宫建制之后，又拜他为大司马。