1946年3月，戴笠意外身亡，由郑介民接任军统局长，毛人凤为副局长。与此同时，在各方强大的舆论压力下，军统局加速走向改组。6月15日，蒋介石就改组事宜指示郑介民“该局撤销后，可以情报厅保密局名义组织核心机构，该核心机构今后之中心工作为对共产党之情报与斗争”。从蒋的指示中不难看出，所谓的军统局“撤销”并不是真正取消，而是改头换面成“保密局”，继续为国民党政府从事特务活动，“撤销”两字只不过是为了应付外界压力而玩弄的文字游戏。
1946年3月17日，军统局首长戴笠因飞机失事遇难身亡。图为在南京中山陵烈士陵园，举行的戴笠葬礼
9月20日，军统局连续三天在《中央日报》等各大报纸头版刊登醒目启事，略谓“本局业已奉令撤销，今后如有不法之徒，假借本局名义，在外招摇撞骗、敲诈勒索情事发生，应请当地军宪警机关随时查扣法办”云云，对于报端出现的“奉令撤销”一词，连一些军统大佬也不明白是什么意思，军统局东北办事处主任文强在天津《大公报》上看到这则广告后，急电本部询问“究属改组抑系撤销？”他说此前局本部行文都用“改组”一词，不曾提到“撤销”。局本部回复他“保持今后工作秘密”，对内称“改组”，对外称“随军委会撤销。”关于这一点，中共方面倒是看得很清楚，《新华日报》于9月25日指出，军统局所谓“撤销”，只是将所属特务分送各机关，使之合法化的烟幕弹而已。
被迫改组，编制大幅缩减
军统局正式改组为国防部保密局后，仍以郑介民为局长，毛人凤为副局长。至1947年12月，郑介民调任国防部次长，由毛人凤升任局长，徐志道为副局长。和军统局相比，保密局人员大幅缩减，其核定编制仅有6021人。
保密局的内勤组织沿用军统局的处、科、股三级体制，但变动较小，设局长办公室和七个处。外勤组织也沿用军统局时期的区、站、组体制，而以中共“活动地区为布置之重点”。
保密局时期控制的公开单位无论在数量上还是程度上都不如军统局时期。戴笠在世时，凡是军统局掌握的公开单位，几乎全由军统局统一安排人事，主管人员不能擅自任用私人。戴笠死后，情况马上变了，一些公开单位负责人对局本部命令阳奉阴违，出缺不上报而自己找人，对派去的人不是说没有缺额安插，便是推说资历不合而拒绝任用。如国防部二厅由保密局长郑介民兼任厅长，但副厅长侯腾与军统素无渊源。郑介民升任国防部次长后，由侯腾继任厅长，乃在二厅大力排斥保密局人员，将各地军政长官公署和绥署二处处长大都更换为其陆大同学。为此，毛人凤曾向部下发牢骚说：“郑先生怎样搞的，在第二厅用一个侯滕，将我们的同志都排斥了，郑先生简直把戴先生的事业都败光了！”再如内政部警察总署署长由军统元老唐纵担任，但唐纵主张“公秘分家”，不愿让警察总署成为保密局的外围组织，也不在总署内积极安插保密局人员。毛人凤为此曾埋怨：“唐先生只会向家里（保密局）要东西，要去了马台街的房子，要去了不少的汽车，要去了中美所的刑事实验室全部器材，就是不肯要人！”毛人凤对郑、唐两大元老的怨言暴露了一个尴尬的现实：当强人戴笠去世后，再也没有一个掌控全局的领导人物，能够全盘继承“戴老板”的庞大事业。
竭力反共，难挽失败狂澜
保密局成立后，原先由军统局负责的军事情报、国际情报、电讯监察等业务全部移交国防部二厅、内政部警察总署等公开单位接办，保密局的工作紧缩成专门从事反共特务活动。保密局成立之初，蒋介石曾对该局处长一级人员训话，要求大家继承戴笠遗志，在郑介民和毛人凤领导下，“再接再厉地发扬过去的成绩，保持过去的荣誉”，并说明“今后的主要敌人是共产党，这比过去同日本人与汉奸做斗争要困难得多”。在之后的三年内战中，保密局秉持蒋介石的意旨，竭力反共，先后破获了北平地下电台以及中共重庆市委等重大案件。
1948年，随着国民党军队败绩频传，保密局不得不承认，已经到了“必须把握现实，积极作应变之准备”的时候。所谓应变准备：首先“每一地区均力求于共匪未到之先，加强工作，协助军事当局，维持至最后阶段”；其次，“预建潜伏组织，以便于该地陷匪后，接替工作”；最后，为“加速共匪之崩溃，策应国军之反攻，在敌后组织游击武力，建立游击基地”。然而，还没等保密局准备就绪，战场形势已经发生剧变。自9月济南解放至1949年1月三大战役结束，保密局在长春、沈阳、热河、太原、济南、青岛、北平、保定、唐山、徐州各站全因情势突变而撤销，至于察哈尔、天津等地虽然保留了一些潜伏组织，但“因战局变化太急，以致多数工作干部及电台未及撤出，对潜伏工作殊多影响”。
1949年1月淮海战役结束后，国民党败局已定，蒋介石被迫下野，由副总统李宗仁代行总统职权。李宗仁上台后，立即与中共展开和谈，希望由此达成其“划江而治”的目的，于是声称停止特务活动，将保密局缩编成一个从局长到司机一共才75人的小单位，编余人员一律遣散。保密局迫于形势，乃一分为二，编制内的几十人由副局长徐志道率领留在南京，组成一个空架子应付李宗仁；其余绝大部分人员则由局长毛人凤率领，在上海建立指挥中心，转入地下活动。
1949年5月16日，一名中共地下党员与其他嫌疑者在上海街头被杀害。国民党军警在一旁观看
4月20日，和谈破裂，解放军发起渡江战役。此后，随着解放军顺利进军，保密局南京、上海、苏南、苏北、浙江、安徽等站纷纷瓦解。安徽站向赣东撤退时，与解放军遭遇，全部覆没；浙江站向闽北撤退时，也被解放军消灭。此时保密局作为特务机关，竟然无法掌握解放军的基本动向，以致各地组织和国民党军队一样，被解放军打得措手不及。自5月至10月，武汉、西安、广州等地相继解放，保密局西北区及兰州、西安、新疆、湖北、广州各站均撤销，湖南站长黄康永起义，北方区及绥远、宁夏、青海各站失联，陕北站被解放军歼灭。自11月至1950年4月，贵阳、桂林、重庆、成都、西昌等地相继解放，保密局西南特区及成都、拉萨等站均撤销，贵州站失联，云南站长沈醉在昆明宣布起义。对于保密局来说，“最大损失为昆明叛变”，不仅云南站人员或起义或被俘，且由昆明转机准备逃往台湾的西南特区区长徐远举、副区长周养浩、经理处长郭旭、总务处长成希超四名少将以及随行大小特务也都一网成擒。
在保密局各地组织崩溃前夕，毛人凤遵照蒋介石的指示，在上海、重庆等地大批处决在押的共产党员和杨虎城、黄显声等反蒋将领，同时逮捕或暗杀有“投共嫌疑”的国民党人士，如何思源、周伟龙、刘人爵、杨杰等，并对兵工厂、发电厂等可能“资敌”的设施进行破坏，但是这一系列活动，除了给人留下“滥杀泄愤”的印象以外，已经没有任何意义。
迭破巨案，在台重起炉灶
大陆溃败期间，台面上的“徐记保密局”先于1949年2月随国民党政府迁往广州，10月再迁重庆，至11月被“国防部”裁员，只剩下“局长”“处长”几个光杆司令。不久，又随国民党当局迁成都，至12月成都解放，遂告覆灭。至于毛人凤的“地下保密局”，除在大陆布置一些潜伏组织和游击武力外，其余两三千人则辗转撤至台湾，设局本部于台北芝山岩，在无薪可领的情况下继续从事特务活动。
当时国民党当局迁台不久，风雨飘摇，人心惶惶，而中共台湾省工作委员会经过数年的秘密发展，已经在全台各县市建立了组织，随时准备迎接台湾解放。1949年8月，台湾省工委办的《光明报》在台北广为散发，后来就连蒋介石的住处都发现了这份报纸，由此震动了最高当局，蒋介石急召毛人凤，令其抓紧破案。
此时保密局在台湾几乎毫无根基，连大印都是临时刻的，其他工作条件可想而知。毛人凤平日阴沉冷静，这次领受任务却是满头冒汗。但诚如保密局内部人士的评价，毛人凤“可算得上是《三国演义》里的刘备、《水浒传》里的宋江一流，自己的本领确实不大，但下面用的几个人却非等闲之辈”。这次帮了毛人凤大忙的是二处处长叶翔之。叶翔之分析了三点：“一、这份报纸应该是在台北办的，因为头一天发生的事，这上面第二天就有评论，若在别地编印，做不到这一点；二、编印地点应该隐藏在学校里，一般民宅不易掩护，这个需要相当人力、工具、场地处理的东西；三、最可能隐藏在中学里，台北有台湾大学和师范大学，但里面保安司令部的人多得很，有这个东西老早就发现了，而中学数目多，场地也够大。”
按照叶翔之的分析，保密局向台北各个中学派出便衣监视组，秘密监控各校活动。结果不到一个星期，某中学举行期中考试，保密局的监视人员发现试题的字体和《光明报》很像，当即抓捕负责印制试题的人，由此顺藤摸瓜，竟陆续破获了中共台湾省工委“成功中学支部”“基隆中学总支部”“基隆市工作委员会”乃至直属省工委的武工、情报、财务等部，陆续抓捕了基隆市工委书记钟浩东、高雄市工委委员朱子慧、中共台湾省工委副书记陈泽民等高级干部。自陈泽民被捕后，保密局根据既有线索加以整理，针对中共分布情况，重新厘定破案计划，最终在1950年4月27日黎明，将化名“老郑”的中共台湾省工委书记蔡孝乾捕获于阿里山。蔡孝乾被捕后，不堪刑讯之苦，出卖了台湾省工委整个组织，保密局根据其供述，捕获各级党员干部619人、群众96人，破获各级组织135个。此外，省工委二号人物陈泽民也变节吐实，供出中共在台湾最重要的两名卧底——“国防部参谋次长”吴石和联勤总部第四兵站总监陈宝仓，二人旋遭保密局逮捕杀害。
就在“保密局”破坏中共台湾省工委前后，蒋介石复行视事，在其反共复国的政策下，真假“保密局”终于合二为一，重行编组，仍以毛人凤为局长，潘其武为局长办公室主任，日渐崛起的“明日之星”叶翔之为副主任，并兼任第二处（侦防行动）处长。6月，朝鲜战争爆发，美国第七舰队开进台湾海峡，为垂死的台湾当局注入了一剂强心针。与此同时，“保密局”正式恢复编制，历经大陆溃败之后，终于又在台湾重起炉灶。
终究翻不起大风浪
“保密局”在台湾站稳脚跟后，立刻开始“肃清匪谍，巩固反共基地”，并“深入敌后，摧毁匪伪政权”。1950年一年内，“保密局”为刺杀“匪首匪干”“政府投匪人员”和“苏俄顾问技术人员”，并破坏大陆军火仓库、工厂，先后成立两个海上行动队，每队100多人，分别在苏粤沿海、苏浙沿海游弋；并派2名特派员、5名直属员，建立了7个特别组、5个行动组，潜回大陆从事活动。这些活动虽然一度对新中国造成威胁，但往往很快就被消灭。如1950年1月，“保密局”密派朱山猿成立上海特别组，朱山猿在抗战期间参加军统，飘忽沪上，曾参与刺杀伪外交部部长陈箓，出入陷区，履险如夷，日伪惊叹其为“古之义士”，然而这次潜回上海，仅仅数月，即被捕获处决。和朱山猿同时潜回大陆的刘全德也是“保密局”的老资格杀手，曾在抗战期间只身潜伏敌巢，击毙大汉奸李开峰，这次回到大陆建立沪滨特别组，同样不到一年时间，即被大陆方面破获消灭。1951年后，“保密局”不得不承认，“由于共匪控制严密，致我大陆情报组织之建立，至为困难”，故“原则上已放弃过去外勤区、站、组之组织体制，而改为单线派遣”。至1952年底，历年派遣者及原在大陆潜伏，“联络确实，经常产生工作效果之情报单位”仅有47个，“单线流动情报员”仅有62名，面对广阔的大陆，这些特务造成的影响微乎其微。
1950年6月，台湾，军事法庭栏杆前的中共地下党员（从右至左）：原国民党东南行政长官公署总务处交际科科长聂曦、原“国防部”联勤总部第四兵站总监陈宝仓（低头写字者）、中共华东局特派员朱谌之、原“国防部”次长吴石。6月10日，4人连同其他涉案人员在台北马场町刑场被国民党当局执行死刑
除了密派特务人员，“保密局”在退台前后数年间，还在大陆组建了名目繁多的游击队，诸如“反共自卫军”“反共突击军”“反共救国军”之类，五花八门。1950年，这些游击队达到全盛时期，番号有100多个，总兵力号称百万之众，但其中“配有无线电台经常通报，且有战果报告者”仅14个单位，所辖约20万人而已。1951年4月，美国中情局出于反共需要，与“保密局”进行合作，在台北双城街成立“中美联合办公室”，以支援“保密局”留在大陆西南地区的游击队，然而美方特务机关的加入，似乎并未对“保密局”的游击工作带来多大起色，就在同年，由于番号众多，而战果不彰，“保密局”奉“国防部”令，对大陆游击队不再发表番号，“仅就原有单位严加甄别，择其具有基础，电讯联络畅通者予以支持”，“失联单位，派员前往谋取联络”，“主官逗留港澳，无法推进之单位，则予考核调整或撤销”，“同一地区之单位，则予编并”。这一年，经过解放军的清剿，各游击队能够“电台通报且有战果者”仅剩下9个单位，约11万人。
1952年，“川中人民反共突击军”周迅予部、“川康人民反共突击军”傅秉勋部在川、甘、青一带联络当地土司，扩大武装力量，一时声势较大。“保密局”闻讯大为兴奋，于3月予以该部空投接济。然而仅仅半年之后，傅秉勋兵败身亡。至1953年5月，周迅予部亦覆灭。这一年，解放军加大清剿力度，各游击队逐渐与台湾“局本部”失联，“保密局”鉴于“过分集中，易形成目标，遭匪围歼”，决定“今后大陆游击武力应改化整为零，匿伏生根方式，先求存在巩固，再伺机发展”。至1954年底，“保密局”各游击队多已“化整为零”，尚能和台湾“局本部”联络者不过数万人，再也无法兴起大的风浪。至此，“保密局”针对大陆持续多年的游击工作日渐不振，一度笼罩在大陆沿海、边境的恐怖阴影终于逐渐消散。
1955年3月，“国防部保密局”改组为“国防部情报局”，根据台湾当局“国家安全局”统一领导、分工合作的原则，原属“保密局”的“保防侦查”等业务拨归“司法行政部调查局”（中统后身）办理，原属“司法行政部调查局”的“大陆工作”等业务则拨归“情报局”办理。至此，“保密局”这个和大陆藕断丝连的特务组织名称终于正式走入历史。