陶谦、刘备还没来得及喘上一口气，几个月后，曹军又在卷土重来，这次曹操准备了充足的粮饷，对徐州再次进行了东征，而第二次的进攻，曹军并没遇到太大的抵抗力量，毕竟人都杀光，兵员短缺，陶谦实在没有多余的兵力驻守了，结果曹军从彭城、下邳一直打到琅琊、东海两郡，而曹操手头上的工作无非就是攻城屠城再攻城再屠城，彻底沦为杀人狂魔了。

　　陶谦在听到消息后，自知无法抵抗，只好收缩军队，在郯城(今山东郯令西北)进行固守。

　　为了不让郯城成为一座孤城，陶谦命其将曹豹和刘备，在城的东面屯兵扎营，与郯城遥相呼应，互为支持。

　　曹操从琅琊打回，再入东海，恶狠狠地向郯城扑来，但知道郯城东边还有一支军队驻扎后，觉得应该解决了这两军呼应之势，好孤立郯城。戏剧性的是，为了解救郯城，刘备和曹豹，对曹军发动了狙击。

　　结果毫无悬念，在战斗打响后，由于兵力和部队的战斗力相差太大，刘备和曹豹根本不是曹操的对手，很快就被击溃了，不得不撤离会郯城。在击溃刘备等人后，曹操又率军火速进攻郯城的西北——襄贲(今山东苍山南)，这座城形成了对郯城的另一呼应。若此城被曹军攻下后，郯城将成为彻底的孤城。

　　襄贲不堪一击，城内被插上了曹军的旗帜。周围地区都遭到了曹军的扫荡，民众被屠杀，房屋被摧毁。

　　陶谦这时真慌了，看到东西两翼全被曹操击溃了，就连自己最看好的刘备也战败了，他的信心已经完全丧失了，这一次郯城必将成为曹操的囊中之物了，破城是早晚的事。还没等曹军出现在城下，他就决定弃城逃走，可是除了此地，还有广陵，徐州的其他地方都被曹军占领了，自己还能去哪?

　　还是去广陵吧，陶谦觉得只能这样了。在徐州五郡国当中，琅琊、东海、下邳、彭城尽为曹军光顾，惟有徐州最南的广陵未遭兵灾。可陶谦却得知消息：下邳相笮融因惧怕曹操的兵势，带领男女上万人，马匹三千匹，奔逃到广陵，而广陵太守赵昱以宾礼相待。然而笮融垂涎广陵丰厚的物资，在酒酣耳热之际，一刀杀了赵昱，放纵士兵掠夺，丰饶的广陵为之变成空城。陶谦没有想到，从杀掉曹嵩到现在，只不过是数月而已，可就在这数月之间，五郡崩坏，自己数载的辛劳，尽数化为虚无，徐州从一方乐土变作修罗地狱。

　　徐州的覆灭已成定局，陶谦在毫无选择的情况打算前往自己老家——丹阳(今江苏溧水西)避祸。

　　就在陶谦准备走的时候，曹军却忽然撤退了，曹操率军撤退并不是粮草又耗尽了，也不是自己忽然良心发现，而是兖州发生了内变，陈留太守张邈发动政变，这件事比断粮更可怕，曹操不得不放弃进攻，迅速闪人。

　　徐州虽侥幸保住，却已是一片残破。曹操走了，陶谦却因劳累而生了重病，他已经是六十三岁的人，身体一天不如一天，放到现在，都该是退休在家养养花鸟的人了，如今还经历长时间的战争，之后又要为了打理好残破的徐州，陶谦不得不像初来那时亲力亲为，最后在心力交瘁下积劳成疾。