刘奭没做几年皇帝就去世了，汉元帝一死，自己的孩子刘骜就成功即位，尊母亲王政君为皇太后。位高权重的皇太后王政君，凭借她的权势，王氏家族得到了前所未有的发展，王氏家族的势力逐渐渗透到皇宫的方方面面，王家一门族人借着太后的关系，在朝廷担任相当多的官职。

　　汉成帝即位多年，没有子嗣，身体又不好，汉成帝与王政君因为元帝生前喜爱刘康的关系，对他待遇也相当优厚，并不因为以前废立太子之事而有所嫌隙。后来汉成帝因为没有子嗣，定陶恭王之母傅昭仪贿赂王根，希望让定陶恭王之子刘欣继承帝位。后来王根果然保举刘欣继位，刘欣遂被立为太子。

　　公元前7年，汉成帝在宠妃赵合德怀里暴死，刘欣即位，是为汉哀帝，王政君成为太皇太后。此时，王氏家族势力渗透到朝廷的方方面面，汉哀帝开始着手考虑清除王氏家族的势力范围以此强化皇权，他即位后便拔高自己祖母和母亲家族傅氏、丁氏的势力，表面上哀帝对王氏客气有礼，实际上已经渐渐疏远王氏了。王政君感到自己的处境十分不好。此后，汉哀帝与王氏之间的斗争日趋激烈，一场没有硝烟的战争在王世和汉室之间拉开了帷幕。这场战争中王氏在朝中身居要职的亲戚都受到了打压，王氏势力跌落谷底。

　　元寿二年，汉哀帝无子而亡。王政君闻哀帝死讯后，迅速移驾未央宫，部署王氏子弟控制中枢。哀帝临终前将玉玺交给他的男宠大司马董贤，王政君又将王莽召进宫中，名义上协助董贤，实际上王莽入宫就从董贤手中夺取兵权。

　　随后董贤自杀，王政君所深恶痛绝的赵飞燕和哀帝傅皇后被逼死王政君依然被尊为太皇太后，并以中山王刘衎为帝，是为汉平帝。王莽很是讨好王政君，为了自己能够登上帝位，不惜用尽一切方法，最后如他所愿，元始五年（公元6年），汉平帝死后，孺子婴继位，众人请求王莽辅佐。王政君不答应，但无力阻止。

　　始建国元年（公元9年），王莽篡汉建立新朝，在没有得到政权之前，王政君的侄儿王莽是向王政君百般示好。得到太后的玉玺后立刻就冷落这个可怜的老太太，王政君看到自己的侄儿篡权，既愤怒又羞耻，但是却无能为力眼睁睁看着汉王室在自己手里被毁了。这种原本可以避免的亡国悲剧，既让她悔恨终生，也让历代史学家们叹息不已。

　　始建国五年，年八十四岁怀着对汉室的愧疚孤独死去，与汉元帝刘奭合葬渭陵。