后来，有两件事导致了周亚夫的悲剧。一件是皇后的兄长封侯，一件是匈奴将军封侯的事。窦太后要景帝封王皇后的哥哥王信为侯。封外戚为侯，并非没有先例，景帝估计周亚夫不会同意，果然，周亚夫断然否决，还否定了王信，景帝只能“默然而沮”，周亚夫阻止了王信封侯，但加深了景帝的矛盾，更得罪透了王信。匈奴的事情也是如此，周亚夫直陈利弊，反对景帝，景帝自然不高兴，景帝不爱听周亚夫的话，就是抱着“凭什么什么事都听你的”的心态，偏不采纳周亚夫的建议。两人争执不过，周亚夫见景帝不从，也还知趣，就上书称病辞官，景帝也不挽留，任他辞职。

　　如果说周亚夫这样走也就算了，偏偏他功劳大，曾经握有军权在将士中很有威望，于是景帝就想考验他，有次专门设宴款待他喝酒吃肉，却不给他筷子，周亚夫是个直肠子，有什么事就直说，直接要主事给他筷子，皇帝对周亚夫说：“有肉就很好了难道还不满足?”周亚夫顿时羞愧难当，谢罪下跪，皇帝还没说完“起”字，他就站起来回到座位上。皇帝见此状当然也不满意，不过不好发泄。

　　几天后，周亚夫被捕下狱，不明所以的周亚夫问起抓自己的原因，回答说他造反，周亚夫更是一头雾水。原来周亚夫年老，要准备葬器之类，让儿子去办，买了五百副甲盾，又有许多朝廷使用的木料等，被人上书诬陷周亚夫谋反，景帝十分恼怒，正好借机找茬，景帝派人讯问。周亚夫根本不知道此事，无从对答。官员以为周亚夫态度强硬不肯认罪，便告诉皇帝，皇帝就把他移交大理寺主审了。

　　周亚夫入狱，其子惊问何故，等弄清了原委，才慌忙禀告父亲。周亚夫听了之后，什么也没说，只是长叹了一口气。说什么都晚了，欲加之罪何患无辞?大理寺官员问其为何造反，周亚夫说那些东西都是死后用的丧葬品，何谈造反，审理人员知道皇上一心想置周亚夫于死地便说：“地上不反地下也得反”。听完这么无耻的子虚乌有的罪名，周亚夫彻底愤怒了，为了不给周家蒙污，他并没有选择自杀，而是在狱中绝食五日，吐血身亡。

　　一代名将竟落了个如此下场，周亚夫不明白的地方就在于，损害了一国之君的私欲而为国谋福利，必定会死得很难看。

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